锰卟啉通过氯离子转运触发肿瘤细胞免疫响应

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中山大学毛宗万教授等发现结构简单的四苯基锰卟啉氯（[Mn(TPP)Cl]）在囊泡模型和U型管模型中具有优秀的氯离子转运能力，表明以锰卟啉为代表的金属卟啉可在离子转运领域有可观的应用。且该研究第一次将离子转运体活性与细胞的免疫响应相联系，为开发新型的肿瘤免疫调控分子提供了研究思路。

细胞中的区室是由多种细胞膜结构划分的。细胞膜结构和膜上的通道蛋白是维持物质在膜两侧形成浓度差异的重要原因。氯离子是生命体内含量最多的阴离子，在维持细胞膜电位和胞内酸碱度等方面发挥重要作用。在细胞外，氯离子浓度约为120 mM；根据细胞种类的不同，胞内氯离子浓度约为4-60 mM。虽然可通过转基因的分子生物学方法可以在细胞膜上表达氯离子通道蛋白，但这种方法繁琐且成本高。利用化学手段，开发具有阴离子或阳离子转运活性的小分子，成为了调控离子水平的重要方法。

在筛选了多种金属卟啉结构后，中山大学毛宗万教授等发现结构简单的四苯基锰卟啉氯（[Mn(TPP)Cl]）在囊泡模型和U型管模型中具有优秀的氯离子转运能力。早在1996年，文献报道对小鼠的肺上皮细胞使用四苯基锰卟林氯可引起离子通透性增加，但并未从化学角度分析锰卟啉是否参与阴离子转运。经EYPC囊泡模型测定，他们发现锰卟啉的氯离子转运活性为EC50 = 0.00442 mol%，显著优于多种有机小分子转运体。在“水-油-水”的U型管模型中，锰卟啉的氯离子转运活性明显优于方酰胺类氯离子转运体。接下来，他们使用电导率、紫外可见光谱、核磁共振氢谱等方法表征了锰卟啉与不同阴离子的相互作用，发现在轴向形成的动态锰-阴离子配位是离子转运的重要原因。

在活细胞中，锰卟啉作为离子转运体，可快速促进氯离子内流，在十分钟内即可观察到胞内氯离子水平明显增加。[Mn(TPP)Cl]处理后，细胞内出现空泡结构，并且细胞内线粒体和内质网等膜结构受到不同程度的影响。随后，他们使用稳定同位素标记的SILAC蛋白质组学方法，分析锰卟啉和氯离子浓度上升而引起的蛋白作用网络，发现免疫响应、DNA合成与转录、及线粒体核糖体的翻译等过程受到了明显影响。经离子转运体作用6小时后，细胞内钙离子水平显著增加；12小时后，细胞膜上的钙网蛋白外翻，标志着免疫原性死亡的进行。

总之，这项研究表明以锰卟啉为代表的金属卟啉可在离子转运领域有可观的应用。金属元素的配位模式多样，可形成多种立体结构，配位键在阴离子识别和转运方面具有广阔的应用前景。且该研究第一次将离子转运体活性与细胞的免疫响应相联系，为开发新型的肿瘤免疫调控分子提供了研究思路。文章以Research Article的形式发表在CCS Chemistry，已在官网“Just Published”栏目上线，通讯作者为中山大学毛宗万教授、张利教授，五邑大学陈文华教授和英国华威大学Peter J. Sadler教授。

文章详情：

Anion-Responsive Manganese Porphyrin Facilitates Chloride Transport and Induces Immunogenic Cell Death

Fang-Xin Wang†, Jie-Wei Liu†, Xiao-Qiao Hong†, Cai-Ping Tan†, Li Zhang*, Wen-Hua Chen*, Peter J. Sadler* and Zong-Wan Mao*Cite this: CCS Chem., 2021, 3, 2527–2537

文章链接：

https://doi.org/10.31635/ccschem.021.202101212

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原标题：《锰卟啉通过氯离子转运触发肿瘤细胞免疫响应》

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