这次的诺奖研究，出现在膀胱、化妆品和你为洋葱流下的眼泪里

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2021年诺贝尔生理学或医学奖颁给了大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）。

朱利叶斯发现了一种辣椒素受体蛋白TRPV1，这种受体对温度敏感，当温度达到令人疼痛的程度时，这种受体就会被激活。帕塔普蒂安则发现了一类机械敏感离子通道Piezo，当收到压力时，这种离子通道就会被激活。他们俩还各自独立发现了另一种受体——TRPM8，这一受体可以被寒冷激活。

这些看起来很难？实际上，他们发现的这些蛋白质，不仅已经在化妆品里有应用，甚至跟膀胱憋尿、切洋葱流泪这些现象有关。

感受憋尿

PIEZO2蛋白是PIEZO蛋白家族中的一个，它负责感知触摸、振动、疼痛，以及给自己身体在空间中定位的“本体感觉”。

阿德姆·帕塔普蒂安发现，能感觉到“憋尿”，也和PIEZO2蛋白也有关。

对普通人来说，排尿不但令人愉悦，而且对健康也至关重要。

图 | pixabay

不幸的是，那些因为基因突变而没法正常制造PIEZO2蛋白的人，大多有排尿问题。他们感觉不到“膀胱充盈”，没有尿意，每天小便次数比正常人少5~6次；有的人甚至一整天都没有小便的冲动，不得不按着自己的小腹来引发排尿。因为排尿不够及时，他们也更容易尿裤子或尿床。

抗敏感化妆品

手碰到辣椒会觉得痛痛的，烤火时候觉得热热的，这是因为皮肤中大量存在着TRPV1受体。一般人可以耐受生活中微小的刺激。但是有一类人，在别人一切安好的时候，却容易感受到皮肤灼烧、发痛，乃至发红、痒。在皮肤医学中，会把这类人归为“敏感性皮肤”。皮肤屏障受损，激活了他们的TRPV1，引起皮肤血管、神经高的反应性，促进炎症与免疫反应，又导致了上述临床症状。

如果让他们的TRPV1“安静”下来，问题是不是就解决了呢？相关的思路已经被证实有效。4-叔丁基环己醇，一种TRPV1受体拮抗剂，已经被添加在了许多抗敏感化妆品中。

一张过敏的脸 | pixabay

另外，红外线促进皮肤衰老，也与TRPV1有关。红外线通过热诱导等使TRPV1活化，加速使钙离子进入细胞内，促进MMP-1（基质金属蛋白酶）的表达，会加速胶原蛋白降解和皮肤衰老。

对“冷”过敏

TRPM8这种能被寒冷激活的受体，则与薄荷醇和冷诱导的过敏反应有关。这个受体是大卫·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安利各自用薄荷醇识别出来的，位于神经末梢，可以检测到低温以及薄荷醇和其他因素引起的冷感。

把薄荷花露水涂满全身，感受身临北极丨pixabay

薄荷味的牙膏、清凉感的卫生巾可能会带来冰冰凉凉的清新体验，这种清凉感通常是由薄荷醇产生的。但是，对于一些人来说，薄荷醇和冷感会引起荨麻疹、哮喘和鼻炎。研究人员发现，TRPM8 介导了肥大细胞的薄荷醇和冷诱导的过敏反应；也就是说， TRPM8 拮抗剂有望用于治疗这类过敏。

切洋葱流泪

来给下面的东西找共同点：刺激性烟雾、刚切好的洋葱、芥末、大蒜、甲醛。

外行的答案是，它们都让人泪眼婆娑；内行的答案是，它们都通过激活黏膜神经细胞中的单个感受器分子，来释放眼泪以保护人体。

让人潸然泪下的一张照片丨pixabay

感受器是感觉神经的神经末梢，能够将物理环境中的刺激转变为神经冲动，大多数感受器只会与特定的分子结合，就像是一把锁只能由特定性状的钥匙打开一样。

但大卫·朱利叶斯与合作者程亦凡发现，TRPA1（TRP受体蛋白家族里的一个成员）则不同：它有一个精妙的结构，能够检测任何可能对敏感组织造成损害的化学分子，其中就包括芥末和洋葱中的刺激性分子，于是它也被命名“芥末受体”。

这些分子需要触发一个复杂的两步过程才能激活 TRPA1，这保证了传感器的激烈反应只有在真正的威胁下才会被激活 —— 这让我们对多种化学刺激保持了合适的敏感度。（顺便说一句，这个研究是通过冷冻电镜发现的，这个技术让它的研究者在2017年获得了诺奖。）

数百份毒液

这种芥末受体，还会被蝎子的毒液激活。

大卫·朱利叶斯的团队，从蝎子毒液中分离出一种毒素。这是一个很小的蛋白质，可以直接进入细胞内，激活芥末受体。也就是说，不管是动物还是植物，它们都有相似的防御策略——辣椒产生辣椒素，蝎子产生毒液，但这些物质最后都能激活芥末受体。毒液激活受体后，会引发急性疼痛，但不会引发炎症。

朱利叶斯团队做了很多毒液研究。为此，他们实验室的-80℃冰箱里放了数百份毒液样本，包括蜘蛛、蛇、蝎子，甚至偶尔还有鸭嘴兽。他们试图用这些毒素，找到疼痛的作用方式。

雄性鸭嘴兽爪子上的一根尖刺可以分泌毒液丨 Justine E. Hausheer

鸟不怕辣

这次诺奖的研究，还能解释辣椒怎样“钦定”鸟类作为独家种子传播者。成熟美丽的果子，能吸引动物吃它们，搭便车传播种子。可是辣椒那么辣、动物不想吃它，它还怎么传种呢？关键就在这些感受热觉的受体上。

在哺乳动物中，热觉受体不但能被较高的温度激活，也会对辣椒素产生反应。但是鸟类的热觉受体功能少了点——它们也有类似TRP家族的受体，这些受体无法被辣椒素激活。也就是说，它们尝不出辣。

辣吗？没有啊 | 站酷海洛

对辣椒来说，被哺乳动物吃掉种子，并不是什么好事。这群在演化出了一口好牙的家伙们，可以把种子统统嚼碎；鸟类则恰恰相反，无法有效咀嚼，它们只好让种子穿肠而过，而且又能飞，将种子带到更远的地方。

于是，辣椒素让种子更辣，就能阻止无法有效给辣椒传种的哺乳动物，而把种子留给鸟类，让它们跟着鸟类远走高飞。

能给辣椒传种的褐矢嘲鸫（Toxostoma rufum）。研究者发现，有的辣椒甚至出现了有不辣的变种，但它们的果实被啮齿类吃掉后，种子都被嚼碎而无法发芽；被褐矢嘲鸫吃掉时，种子发芽率则没什么变化 | Peterwchen / Wikimedia Commons

至于两脚兽——唉唉唉！两脚兽怎么回事？！都这么辣了还要吃！不过话说回来，人类因为喜欢吃辣，倒也用另一种方式让辣椒分散到了世界各地。

彩蛋——以清华命名

PIEZO2受体的一个基本结构，是以清华命名的。

PIEZO2的结构里，长得像“螺旋桨”的部分是由3个“叶”组成的，每个叶是一个蛋白质，长200埃；蛋白质反复穿过细胞膜（跨膜），3个叶共跨膜114次。

PIEZO2的结构 | Ardem Patapoutian/Twitter

每个蛋白中含有38次跨膜螺旋区，其中1-36次是9组类似的重复。这个由4个跨膜螺旋区所构成的结构单元，被命名为THU (Transmembrane Helical Unit，跨膜螺旋单元)，也就是研究者单位清华大学的英文缩写。

9个THU首尾相连，组成了弯曲的“桨叶”。3个桨叶围合成“穹顶”，穹顶直径28 nm、深10 nm。凹面是细胞内，凸面是细胞外方向。

明后两天，2021年诺贝尔奖还将公布物理学奖和化学奖。果壳依然会跟你一起等待诺奖的结果，并在第一时间发布最靠谱的诺奖解读。

快来关注，不要错过！

作者：luna，游识猷，田野婧，苏七年，麦麦，核桃苗

编辑：麦麦

参考文献

[1] https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/how-your-body-senses-urge-urinate

[2] Cho Y, Jang Y, Yang YD, Lee CH, Lee Y, Oh U. TRPM8 mediates cold and menthol allergies associated with mast cell activation. Cell Calcium. 2010 Oct;48(4):202-8. doi: 10.1016/j.ceca.2010.09.001. Epub 2010 Oct 12. PMID: 20934218.

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[5] https://www.ucsf.edu/news/2020/07/418136/wasabi-receptor-reveals-its-eye-watering-secrets

[6] https://www.ucsf.edu/news/2019/08/415186/scorpion-toxin-targets-wasabi-receptor-may-help-solve-mystery-chronic-pain

[7] Jordt, S.-E., & Julius, D. (2002). Molecular basis for species-specific sensitivity to “hot” chili peppers. Cell, 108(3), 421–430. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(02)00637-2

[8] Tewksbury, J. J., & Nabhan, G. P. (2001). Directed deterrence by capsaicin in chillies. Nature, 412(6845), 403–404.

[9] https://doi.org/10.1038/35086653

[10]http://www.sps.tsinghua.edu.cn/cn/news/achievement/2019/0823/597.html

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1505-8

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