诺奖官方解读｜冷、热与压力，如何理解感知世界的“感受器”

北京时间17时30分许，在瑞典首都斯德哥尔摩卡罗琳医学院，诺贝尔奖委员会总秘书长托马斯·佩尔曼宣布，2021年诺贝尔生理学或医学奖授予戴维·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），以表彰他们在“发现温度和触觉感受器”方面作出的贡献（for their discoveries receptors for temperature and touch）。

以下为诺贝尔奖委员会对于此次获奖的官方解读：

我们对热、冷和触觉的感知能力对生存至关重要，并巩固了我们与周围世界的互动。在日常生活中，我们认为这些感觉是理所当然的，但神经冲动是如何产生的，从而使温度和压力可以被感知？今年的2位诺贝尔奖得主就是解决这些个问题。

2021年诺贝尔生理学奖或医学奖得主
左：大卫·朱利叶斯（ David Julius ）右：阿登·帕塔普蒂安（ Ardem Patapoutian）

David Julius利用辣椒素(一种从辣椒中提取的刺激性化合物，能产生灼烧感)来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的感受器。

Ardem Patapoutian利用压力敏感细胞发现了一种对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型感受器。这些突破性的发现引发了研究热潮，使得我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速增加。两位获奖者指出，在我们理解感官与环境之间复杂的相互作用时，存在着关键的缺失环节。 

我们如何感知世界

人类面临的最大谜团之一是我们如何感知环境的问题。几千年来，我们的感官机制一直在激发着我们的好奇心，例如，眼睛是如何感知光的，声波是如何影响我们的内耳的，以及不同的化合物是如何与我们鼻子和口腔内的感受器相互作用，产生嗅觉和味觉的。

 我们也有其他方式来感知我们周围的世界。想象一下，在炎热的夏天赤脚走过一片草坪，你可以感受到太阳的热量，风的爱抚，还有脚下的草叶。这些对温度、触觉和运动的印象对于我们适应不断变化的环境至关重要。

 在17世纪，哲学家笛卡尔(René Descartes)设想了将皮肤不同部位与大脑连接起来的线。这样，一只脚碰到明火就会向大脑发送一个机械信号(图1)。后来的发现揭示了专门的感觉神经元的存在，它们记录了我们环境的变化。

这幅插图描述了哲学家勒内·笛卡尔想象中热量是怎样向大脑发送机械信号。

约瑟夫·厄兰格(Joseph Erlanger)和赫伯特·加瑟(Herbert Gasser)在1944年获得了诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现了不同类型的感觉神经纤维，可以对不同的刺激做出反应，例如，对疼痛和非疼痛触摸的反应。

从那时起，已经证明神经细胞是高度专业化的，用于检测和转导不同类型的刺激，允许对我们周围的环境有细微的感知；例如，我们通过指尖感受表面纹理差异的能力，或者我们分辨令人愉悦的温暖和令人痛苦的热的能力。

在David Julius和Ardem Patapoutian的发现之前，我们对神经系统如何感知和解释我们的环境的理解仍然包含一个根本未解决的问题：在神经系统中，温度和机械刺激是如何转化为电脉冲的?

科学升温了!

 在20世纪90年代后期，美国加州大学旧金山分校的大卫·朱利叶斯通过分析化学化合物辣椒素是如何导致我们接触辣椒时产生灼烧感的，看到了重大进展的可能性。

人们已经知道，辣椒素可以激活神经细胞，引起疼痛感，但这种化学物质究竟是如何发挥这种功能的，仍是一个未解之谜。朱利叶斯和他的同事们创建了一个由数百万个DNA片段组成的文库，这些DNA片段与表达能对疼痛、热和触摸做出反应的感觉神经元中的基因相对应。

朱利叶斯和他的同事们推测，该基因库中应该包含一个DNA片段，编码一种能够对辣椒素做出反应的蛋白质。他们在培养的细胞中表达了通常对辣椒素没有反应的个体基因。经过艰苦的搜索，我们发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因(图2)。辣椒素敏感基因已经找到了!

进一步的实验表明，该基因编码了一种新的离子通道蛋白，这一新发现的辣椒素受体后来被命名为TRPV1。当Julius研究这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到他发现了一种热感受器，这种感受器在感觉疼痛的温度下被激活。

大卫·朱利叶斯使用辣椒中的辣椒素来识别TRPV1，这是一种由高温激活的离子通道。现在，我们能够了解不同的温度如何在神经系统中诱导电信号。

TRPV1的发现是一个重大突破，引领了解开其他温度敏感受体的道路。David Julius和Ardem Patapoutian各自独立地使用化学物质薄荷醇来识别TRPM8，一种被证明能被凉爽激活的受体。另外还发现了与TRPV1和TRPM8相关的离子通道，并发现它们可以被一系列不同的温度激活。许多实验室通过使用缺乏这些新发现基因的工程老鼠来进行研究，以研究这些通道在热感觉中的作用。大卫·朱利叶斯发现TRPV1是一项突破，它让我们了解了温度的差异是如何在神经系统中诱发电信号的。

研究压力！

虽然温度感觉的机制正在逐步展开，但机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感仍不清楚。此前，研究人员在细菌中发现了机械感受器，但在脊椎动物中，触觉的潜在机制仍不清楚。Ardem Patapoutian在美国加州拉霍亚的斯克里普斯研究中心工作，他希望找出由机械刺激激活的难以捉摸的受体。

 Patapoutian和他的同事首先发现了一种细胞系，当单个细胞被微管戳到时，它会发出可测量的电信号。假设机械力激活的受体是一个离子通道，在下一步中鉴定了72个编码可能受体的候选基因。这些基因被逐个灭活，从而在被研究的细胞中发现了负责力敏的基因。

经过艰苦的研究，Patapoutian和他的同事们成功地识别出了一个基因，该基因的沉默使细胞对微管的戳不敏感。人们发现了一种全新的、完全未知的力敏离子通道，并将其命名为“Piezo1”，这个词来源于希腊语中的“压力”(í;piesi)。通过与Piezo1的相似性，人们发现了第二种基因，并将其命名为“Piezo2”。我们发现感觉神经元表达了高水平的Piezo2，进一步的研究证实Piezo1和Piezo2是通过对细胞膜施加压力直接激活的离子通道。

帕塔普提安使用培养的机械敏感细胞来识别由机械力激活的离子通道。经过艰难的搜索，Piezo1和Piezo2两个离子通道相继被发现。

Patapoutian的这一突破促使他和其他团队发表了一系列论文，证明了Piezo2离子通道对触觉至关重要。此外，Piezo2被证明在重要的身体位置和运动感知，即本体感觉中发挥着关键作用。在进一步的研究中，Piezo1和Piezo2通道被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。

 今年的诺贝尔奖得主对TRPV1、TRPM8和Piezo通道的突破性发现，让我们了解了热、冷和机械力如何触发神经冲动，使我们感知和适应周围的世界。TRP通道是我们感知温度能力的核心。Piezo2通道赋予我们触觉和感知身体部位位置和运动的能力。TRP和Piezo通道还有助于许多额外的生理功能，依赖于感知温度或机械刺激。来自今年诺贝尔奖的发现的深入研究集中在阐明它们在各种生理过程中的功能。这一知识正被用于开发各种疾病的治疗方法，包括慢性疼痛。

今年诺贝尔生理学或医学奖获得者的开创性发现解释了热、冷和触摸如何在我们的神经系统中引发信号。识别出的离子通道对认识许多生理过程和疾病状况都很重要。