《科学》重磅：我们对抑癌基因的认知，要被刷新了

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说起抑癌基因，你会想起什么？

抑制癌细胞的增殖生长？

哈佛医学院Stephen J. Elledge团队今天发表在顶级期刊《科学》[1]上的重磅研究成果告诉我们：

关于抑癌基因，咱们想的太简单了。

Elledge和他的同事发现，抑癌基因失活竟然会促进癌细胞实现免疫逃逸。

这个发现不仅刷新了我们对抑癌基因的认知，更重要的是，它将抑癌基因与免疫联系了起来，有望带来全新的癌症免疫疗法。

论文首页截图

毫无疑问，我们已经进入了癌症免疫治疗时代。

靶向PD-1/L1和CTLA-4通路的抑制剂，在众多癌种中的亮眼表现，让我们对免疫治疗充满期待。然而，奇怪的是，免疫治疗似乎也会“害怕”某些特定癌种，拿它们毫无办法。

对于这种现象，一些科学家认为是不为人知的免疫检查点在帮助癌细胞实现免疫逃逸。在这个思路的指引下，近几年涌现出了大量的新型免疫检查点，也有一些相关抑制剂在临床上表现较好。但它们没有解决所有的问题。

或许我们该看看一些非主流的想法。

作为免疫学家和遗传学家，Stephen J. Elledge的想法跟主流就不一样。

不知为什么，Elledge有一种预感：抑癌基因缺失给癌细胞带去的好处，肯定不只促进癌细胞增殖生长这一个[2]，肯定还有什么其他的东西等着人类去发现。

它会是什么呢？

要想搞清楚这个问题，还是得站在巨人的肩膀上——从前人的研究中寻找线索。

Stephen J. Elledge

Elledge和他的同事注意到，过去40年的癌症研究主要致力于了解基因变异如何使癌细胞生长和生存。而癌症驱动基因的鉴定主要是沿着两条途径展开：一个是遗传和生化分析，另一个是寻找反复出现的突变。

虽然技术的进步让寻找癌症驱动基因变得越来越简单，但是Elledge团队认为，对这些基因如何驱动肿瘤的解释已经滞后了。因为之前的大量研究是在体外展开的，稍好一些的会用上免疫缺陷的小鼠模型。

Elledge和他的同事认为，传统的方法一方面忽略了肿瘤微环境的复杂性，另一方面更没有将复杂的免疫系统考虑在内。因此，之前的发现并不能真实地反应癌细胞在体内的处境，这必然会限制我们对肿瘤的认知。

要解决这个问题，只能靠免疫系统正常的野生型小鼠了。

为了筛选心目中的免疫调节基因，Elledge团队动用了CRISPR基因编辑技术，打算从7500个可用药或有用药潜力的基因中海选到目标基因。

他们使用的小鼠模型有两种，一种是免疫缺陷的小鼠（SCID），一种是免疫系统正常的野生型小鼠（WT）。分别将基因编辑处理过的癌细胞接种到两种小鼠模型上，等肿瘤长到2㎝⊃3;的时候收割肿瘤，测序，研究基因层面的变化。

乳腺癌研究流程

基因测序的结果让Elledge和他的同事感到意外。

他们发现，与免疫缺陷的（SCID）小鼠肿瘤和培养皿中生长的癌细胞相比，免疫正常的野生型小鼠肿瘤中肿瘤抑制基因（TSGs）的sgRNAs明显富集。

免疫缺陷的（SCID）小鼠与野生小鼠的抑制基因（TSGs）的sgRNAs富集情况

这意味着，肿瘤抑制基因缺失的癌细胞在免疫正常的环境中更有优势啊。要知道，之前基于体外培养人体癌细胞的研究，可没发现这个现象啊。

具体来说，野生小鼠肿瘤抑制基因（TSGs）的sgRNAs富集9.5倍，而免疫缺陷鼠的富集要少的多。

野生小鼠（WT）的肿瘤抑制基因（TSGs）大量富集

为了了解人体是不是也存在这种现象，Elledge团队把从体外培养、免疫缺陷鼠和野生型小鼠肿瘤中筛选出来的肿瘤抑制基因，与人类肿瘤测序数据库TCGA相比较。

结果发现，野生型小鼠肿瘤中筛选出来的肿瘤抑制基因与TCGA数据库的相关性更强。这不难理解，毕竟二者都处于真实的肿瘤微环境和免疫环境之中。

这也表明，在适应性免疫正常的情况下，更能筛选到推动癌症发展的基因。

从乳腺癌来看，野生小鼠（WT）与TCGA数据库贴合的更好

为了排除细胞类型的特异性影响，Elledge团队把上面的实验又在CT26肠癌细胞系上做了一遍。

总的来说，肿瘤抑制基因（TSGs）的富集现象与乳腺癌研究是一样的，在与TCGA数据库肠癌数据的比对上，野生型小鼠模型也同样更具优势。

这个结果再次说明一个问题，适应性免疫系统的存在对肿瘤抑制基因失活的癌细胞有选择作用。

从肠癌来看，野生小鼠（WT）与TCGA数据库贴合的更好

不过，当Elledge和同事仔细分析乳腺癌和肠癌的数据时，他们还是发现了不一样的地方。在与免疫逃逸相关的前200个基因中，乳腺癌和肠癌只有26个基因（13%）重合。

在随后的肺、黑色素和神经肿瘤细胞系的研究中，也有类似的发现。例如，如果单分析肿瘤抑制基因的话，在与免疫逃逸相关的前50个基因中，只有2个（4%）同时存在于肺、黑色素和神经肿瘤中，单看两个不同的细胞系的话，平均也只有7%是重叠的。

Elledge团队认为，这说明免疫逃逸也有很强的组织特异性。

肺、黑色素和神经肿瘤研究流程

为什么会这样呢？

Elledge团队在后三个肿瘤模型中的研究，让问题的答案有了眉目。

他们初步发现，特定的肿瘤抑制基因失活之后，癌细胞对细胞毒性T细胞的反应没啥变化。也就是说，细胞毒性T细胞能识别并杀死肿瘤抑制基因失活的癌细胞。

那为啥这些癌细胞的队伍反而更壮大呢？

Elledge和他的同事认为，问题的答案只有一个，那就是肿瘤抑制基因失活让癌细胞实现了免疫逃逸。

为了验证这一猜想，他们从筛选到的基因中选择了抑制肿瘤的GNA13，探索GNA13缺失对肿瘤微环境和免疫环境的影响。

结果发现，GNA13的缺失改变了肿瘤微环境，把抑制免疫且促癌的M2型巨噬细胞招募到肿瘤中，最终促进了肿瘤的生长。

机制图

如此看来，肿瘤抑制基因的失活缺失确实是帮肿瘤营造了一个免疫逃逸的环境。

那这种免疫逃逸的组织特异性又是从哪里来的呢？

实际上这个问题已经很好回答了。

首先，这个研究筛选到的基因有近一半是肿瘤抑制基因；其次，早就有研究表明肿瘤抑制基因变异是有组织特异性的[3]。

以上两个事实一结合，免疫逃逸的组织特异性就不难理解了。

值得一提的是，这个研究还获得了癌症基因组学先驱Bert Vogelstein的关注，没有参与这项研究的Vogelstein认为，这些结果揭示了肿瘤抑制基因和免疫系统之间迷人的、出人意料的关系[2]。

总的来说，Elledge团队的这个研究不仅升级了我们对癌症的认知，还有望为癌症患者带来全新的免疫疗法。后续研究非常让人期待，我们也会持续关注。

参考文献：

[1].Won Jin Ho, Laura D. Wood, et al. Opposing roles of the immune system in tumors[J], Science, 2021, 373, 6561, (1306-1307). DOI：10.1126/science.abl5376

[2].https://www.hhmi.org/news/cancer-cells-unexpected-genetic-tricks-evading-immune-system

[3].Haigis KM, Cichowski K, Elledge SJ. Tissue-specificity in cancer: The rule, not the exception. Science. 2019;363(6432):1150-1151. doi:10.1126/science.aaw3472

本文作者丨BioTalker

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