听莫扎特治癫痫？神经学家、工程师和音乐家团队联合探索机制

1993年，美国加利福尼亚大学的神经生物学家Gordon L.Shaw等人在顶级学术期刊《自然》（Nature）上发表了一篇科学通信（Scientific Correspondence），提出了一个令人惊讶的结论：相较于仅仅听一段旨在降低血压或安静的放松指令，聆听莫扎特的D大调双钢琴奏鸣曲（K448) 10分钟后，正常测试者的空间推理能力明显更优，IQ测试成绩普遍提高了8到9分。

这就是所谓的“莫扎特效应（Mozart effect） ”。而实际上，在这一理论正式提出之前的1991年，法国耳鼻喉科专家Alfred Tomatis出版了一本著作《Pourquoi Mozart？》。在这本书中其谈论自己的音乐疗法，提到了莫扎特，也谈到了海顿、贝多芬等其他音乐家。

然而，“莫扎特效应”真的存在吗？尽管长期以来争议不断，但这并不妨碍围绕“莫扎特效应”的大量研究的展开。近年来，还有科学家将莫扎特音乐和癫痫等脑疾病的治疗联系起来。

当地时间9月16日，国际学术期刊《科学报告》（Scientific Reports）发表的一项研究发现，聆听莫扎特的D大调双钢琴奏鸣曲（K448）至少30秒，与患有耐药性癫痫的患者大脑中癫痫相关电活动尖峰频率降低相关。研究还表明，对K448的积极情绪反应或有助其治疗效果。

上述研究由美国达特茅斯盖塞尔医学院、达特茅斯学院音乐系、达特茅斯学院计算机科学系等团队的研究人员联合完成，通讯作者为达特茅斯盖塞尔医学院定量生物医学科学项目的博士生Robert J. Quon。

研究团队称，该研究首次系统地评估了音乐片段边界与莫扎特K448谱功率变化之间的关系。“试图解开听觉刺激如何发挥治疗效果的谜团，希望为耐药性癫痫患者创造新的辅助疗法。”Quon表示。

“我们的工作旨在尝试设计出抗癫痫和减少癫痫发作的音乐。识别对大脑中的癫痫活动有影响的音乐特征是第一步。”该研究的作者之一、达特茅斯盖塞尔医学院神经学家、达特茅斯-希区柯克(D-H)癫痫和认知实验室主任Barbara C. Jobst表示，“Quon把神经学家、工程师、数据科学家、音乐教授和音乐家聚集在一起，完成了这项工作。”

“莫扎特K448效应”机制不明

癫痫影响全球约11%的人口，其中又有1/3患有耐药性或难治性癫痫。除了癫痫发作及其相关的合并症外，癫痫患者还会经历发作间期癫痫样放电(IEDs)。间期癫痫样放电则是由短暂的、同步的神经群放电引起。

研究团队在论文中提到，这种放电是已知的癫痫生物标志物，与癫痫发作频率和认知受损有关。因此，间期癫痫样放电相关干预可能为癫痫及其相关合并症的新疗法提供见解。

音乐作为一种非侵入、非药理学的神经调节方式，是一种与间期癫痫样放电相关的干预方法，其证据越来越多。研究团队在论文中提到，具体来说，此前的研究表明，莫扎特的D大调双钢琴奏鸣曲（K448)已经在一些头皮脑电图（EEG）和功能性磁共振成像（fMRI）研究中被证明，这一音乐可以减少发作性和间发性癫痫的活动。另一项meta分析也显示，大约84%的受试者在聆听K448时有显著的间期癫痫样放电减少。

Quon在论文中也同样援引称，这一著名的“莫扎特K448效应”是在1993年首次描述，当时测试者在接触K448时表现出了空间任务的增强。而随后的1998年，Gordon L.Shaw等人又首次在癫痫病人身上发现了“莫扎特K448效应”，他们发现K448与癫痫样活动的减少有关。

在此发现之后，与癫痫有关的“莫扎特K448效应”得到了持续的研究。一般来说，此前的一些研究认为，暴露于K448与癫痫发作和间期癫痫样放电的一些治疗性减少有关。

“有大量的研究支持使用不同的感觉刺激来治疗各种神经疾病，在癫痫研究中最突出的是使用莫扎特的K448来减少发作间期和发作性事件。”Quon表示。

值得关注的是，除了莫扎特的C大调钢琴奏鸣曲（K545）之外，K448的治疗效果似乎是其他音乐刺激无法复制的。科学家们还曾尝试过莫扎特的其他作品、贝多芬的《致爱丽丝》，甚至K448的弦乐版本，均不能引起类似效应。

就在今年6月，《欧洲神经学杂志》上的一项研究发现，莫扎特的D大调双钢琴奏鸣曲（K448）的声学特性可抑制癫痫患者的大脑活动，而18世纪古典作曲家海顿的作品就没有这种效果。

Quon等人在论文中强调了一点，“莫扎特K448效应”的具体机制仍不清楚，而且过去的研究结果可能与使用不同的研究方案和较低的成像模式有关，这也导致人们普遍并不愿完全接受这一效应。

音乐“药物”或要考虑音乐理论因素

研究团队之前的一项研究表明，40赫兹（伽马波频率范围内）的听觉刺激可以降低顽固性癫痫患者的间期癫痫样放电以及高基线间期癫痫样放电的发生率。

而在此前的研究史上，伽马感觉刺激的相关性来自于阿尔茨海默病(AD)的研究中。研究表明，阿尔茨海默病患者的伽马频率振荡受损，伽马波频率范围为25至80赫兹，它被认为有助于注意力、感知和记忆等大脑功能。

2019年，麻省理工学院等团队在学术期刊《细胞》（Cell）上的一项研究证明，通过将小鼠暴露于独特的光与声组合，可以改善与阿尔茨海默病患者相似的认知和记忆障碍。

Quon等人在这项最新的研究中同时提出，这种无创干预的一个主要缺陷是，尽管40赫兹的音调可以有效地减少难治性癫痫的间期癫痫样放电，但长时间听它并不特别令人愉快。

在这项研究中，Quon等人希望评估3个问题。第一，是否可以在难治性癫痫成人患者中用颅内立体三维脑电图方式验证之前采用头皮脑电图时的发现；第二，是否存在诱发“莫扎特K448效应”的时间依赖性；第三，“莫扎特K448效应”是否优先与某块大脑网络有关。

研究团队测量了16名患有耐药性癫痫的成年人在聆听一系列音乐片段（时长为15到90秒，其中包括K448）时大脑的电活动。他们发现，聆听K448达30至90秒，和全脑癫痫间期癫痫样放电平均降低66.5%相关，但其他音乐片段均无此效果。

研究还得出，这种降低在左右前额叶皮质最多，这部分脑区参与调控情感反应。

研究团队还观察到，当被试听到K448一段长而重复的乐节结尾时，一种被称为θ波的电活动在其前额叶皮质区增加。过去的研究认为，θ活动或与对音乐的积极情感反应有关。

研究团队认为，只需聆听K448达30秒，或可激活大脑中与对音乐积极情感反应有关、由前额叶调控的网络。他们认为，激活这些网络或有助于降低耐药性癫痫患者脑中与癫痫有关的间期癫痫样放电。

研究作者之一、达特茅斯学院音乐和计算机科学教授Michael A. Casey 表示，我们利用人类专家和机器的听觉算法，分析了莫扎特K448的音乐结构和脑电反应，从而确定特定的音乐特征对大脑的影响。“参与者从一系列音乐类型中选择歌曲并聆听它们，这些歌曲的声学特征与Mozart K448相匹配，从而用更多样化的音乐选择来复制莫扎特的效果。”

Casey长期研究声音如何影响身体和大脑，也为声音疗法和医疗干预创造音乐。Casey进一步解释说，尽管选择了与参与者偏好的音乐相匹配的音乐类型，但是到目前为止，只有40赫兹的听觉伽玛波段音调和莫扎特的K448钢琴奏鸣曲被观察到在减少发作间期癫痫样放电方面有效。

“一种解释是，莫扎特奏鸣曲有一个相对恒定的重复的16个音符的节奏，在我们使用的录音中大约每分钟128拍，这可以引起神经牵引。另一种可能是，古典奏鸣曲形式通过建立和演奏音乐期望来吸引注意力和情感回路。”Casey提到，由于这些原因，我们在寻找有效的音乐“药物”时，必须在选曲中考虑音乐理论因素，如节奏、音色、音调和音乐形式等。”

总体而言，这项研究数据提出了一种颅内间断性癫痫样活动的非侵入性调节策略。“可能缓解IED相关的共病，并支持未来对与莫扎特K448结构特征相似的其他奏鸣曲的研究，因为它们可能具有治疗癫痫的潜力。”

Casey补充道，这项研究还提供了对颅内机制的深入了解，这可能对莫扎特K448的抗癫痫特性很重要。