罗氏、辉瑞折戟，千亿美元打水漂，巨头为何跟它死磕？

罗氏、辉瑞折戟，还有企业前仆后继

一款新药，引发了全美针对FDA的一轮争议。

9月初，FDA收到了一封来自美国国会的长信，要求对一款阿尔茨海默症（AD）药物的研发数据做出详细说明。

美国国会总共列出了35个问题，细致到了要求FDA提供参与历次内部讨论的具体人员名单。

美国国会向FDA征求更多有关渤健阿尔茨海默症药物的研究数据

这封信引发了公众对FDA的信任危机，同时也显示出全世界针对阿尔茨海默症的无奈：AD被发现已经100年，到现在连发病原因都没弄清楚，更别提研发出一款能治愈药物了。

今年6月7日，FDA正式批准渤健旗下治疗AD的药物Aducanumab上市。这是2003年以来，FDA首次批准AD治疗新药上市。

FDA批准阿尔茨海默症新药

资本比任何人都更早地嗅到了异动。消息披露后的首个交易日，渤健股价上涨超过38%，市值达到600亿美元左右。

资本市场欢欣鼓舞，科学界却嗤之以鼻。FDA审批通过后，哈佛医学院知名教授艾伦·克塞尔海姆宣布从FDA咨询委员会辞职，称这是“FDA做出的最糟糕的批准决定”；一些美国医生也公开表示“绝对不会给患者开这个处方”。

巧合的是，2019年由绿谷制药研发的国内首个AD药物“九期一”上市，上市20天销售额接近2亿元，同样伴随着铺天盖地的学术质疑。

截至目前，FDA尚未对国会做出回应。没有人敢拍胸脯地保证这款药“到底有没有效”，亦如没有人能言明，人类攻陷阿尔茨海默症究竟还需要几个百年。

01 第一个阿尔茨海默病人

“你叫什么名字？”“奥古斯特。”

“你的丈夫叫什么名字？”“我觉得他叫……奥古斯特。”

“请写下数字8。”患者写下了“奥古斯特”四个字。

这是上世纪初期发生在德国法兰克福一家精神病院内的对话。提问者是一位名叫爱洛斯·阿尔茨海默的医生，与他对话的病人“奥古斯特”因为记忆障碍、胡言乱语被家人送进医院，并于不久后去世。

奥古斯特去世后，阿尔茨海默解剖了她的尸体，发现她的“脑体积缩小、重量减轻，脑沟加深、变宽，脑皮质萎缩，海马区萎缩”。后来，阿尔茨海默在一场科学会议上展示了他的观察结果，这也成为人们对AD症的最初印象。

患者丧失记忆、言语不清，发展到后来连走路、吞咽等基本功能都会受到影响，只能卧床不起，这是AD的可怕之处。

由于AD多发于老年群体，且发病过程并没有明显的症状，很容易被人们忽视。这也导致大多数病人延误就诊，治疗变得更加困难。

中国曾有一部关于AD的纪录片《我只认识你》。89岁的女主人公“味芳”曾是一名高三化学教师，28岁时就拿到了上海第一任市长陈毅颁发的优秀教师证书。但患病后，她整个人就像“退化了似的”，丢三落四、脾气暴躁，不再认识回家的路。

图源：Alzheimer's Disease Facts and Figures Report

像“味芳”这样的患者，中国有超过3000万人，我国90%左右的AD患者在家中接受亲友照料。长期的生活护理、医疗费用支出都给个体家庭带来沉重负担。

花销之外，照料阿尔茨海默症患者的压力更多源自于情绪。数据显示，大约30%至40%的痴呆症患者的家庭照顾者患有抑郁症，比同年龄段普通人的抑郁症发病率高出3到6倍。

人类战胜了瘟疫，击败了癌症，但在AD面前毫无还手反抗之力。这也解释了FDA为什么18年都没有审批AD药物。

02 18年来的第一款新药

针对AD药物的研发，失败率一直高居所有疾病之首。

根据《科学美国人》杂志的数据，AD药物研发的失败率高达99.6%，比癌症药物研发的失败率高出18.6个百分点。

在过去的20多年里，罗氏、强生、辉瑞等在内的各大药企投入数千亿美元，研发AD治疗药物。能统计到的数据显示，超过320项研究进入临床后失败，其中40%以上在初期临床阶段失败。

最要命的是，医学界对AD的成因都没有定论，仅存在几种假说，如遗传假说、胆碱能假说、β-淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说等，各大药企都是根据这些假定的学说展开药物研发。

目前来看，研发成功率略高的是胆碱能假说。在FDA已经批准的6类药品中，大部分是根据这一假说研制而来的胆碱酯酶抑制剂药物。

相对来讲，另外几种假说就没有这么幸运了。1990年代初，科学家曾一度认为β-淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默症的根本原因。大批药企闻讯后纷纷投身与此，但很不幸，从肿瘤巨头罗氏到宇宙大药厂辉瑞，全军覆没，无一幸免。

β淀粉样蛋白到底是AD的一种症状，还是致病原因，到现在医学界莫衷一是。

2015年，渤健沿着β淀粉样蛋白路线，开发的Aducanumab在早期临床中取得了一定成果。经历了6年反反复复的失败和怀疑后，Aducanumab终于成功获批。这是2003年美金刚获批上市后，近20年来FDA批准的第一款AD药物。

Aducanumab的原理很容易理解：防止患者脑中的β淀粉样蛋白聚集成斑块。

但针对这款药物的质疑声更大。去年11月，FDA外部专家咨询委员会的评估中，11名成员中有10位明确认为现有的证据不足以证明该药品有效，另外一位则投了“不确定”票。

药物的安全性和有效性是困扰阿尔茨海默症药物的通病。1993年，FDA曾批准过一款名为“他克林”的胆碱酯酶抑制剂药物。但由于其具有很强的肝毒性，最终落寞退市。

中国2019年上市的“九期一”也曾引起不小的争议，一度因研发者耿美玉的疑似论文造假陷入风波。

03 不能“撒手”的市场

虽然困难重重，但针对AD的研发从未停止。

去年7月，罗氏与生物技术公司 UCB Biopharma 达成协议，开发针对AD的Tau抗体药物，合作金额达20亿美元。罗氏历经数次失败依然不气馁。

尤其是渤健的新药获批之后，更多企业按捺不住急切的心情了。今年6月25日，礼来也发布了好消息，其AD抗体疗法donanemab获FDA突破性疗法认证。

就在同一天，百时美施贵宝正式宣布收购了一款Tau蛋白抗体疗药物，开始布局AD的研究。

国内玩家也不甘落后。6月29日，先声药业宣布与德国企业Vivoryon联手，开发和商业化靶向神经毒性淀粉样蛋白N3pE的AD药物。8月31日，派格生物提交科创版IPO申请，拟募资22.26亿元用于新药研发，其中就包括AD药物。

明知难度很大，为何企业还是愿意大幅投入资金？已经很难说清究竟是患者、药企、还是资本更盼望研究出AD药物。

数据显示，2020年全球阿尔兹海默症患者数量已超过3400万。十年后，这一数字将攀升至3850万。而我国的阿尔兹海默症患者数量居世界第一，在2020年就已达到1250万左右，占全球患者总数的37%左右。

图源：派格生物招股书

庞大的患者群体，却没有相应的药物，这是一个对各路资本都有吸引力的话题。

2013年，丹麦灵北制药的“美金刚”进入中国后，便展现出不俗的实力。目前，其与多奈哌齐的组合成为国内AD常用治疗手段。米内网数据显示，去年盐酸美金刚片在国内的销售额突破6.2亿元。绿谷制药的九期一在上市23天后，有传言说该药品的销售额已经达到1.79亿元。

根据ClinicalTrials.gov的数据，截至今年年初，共有126个AD临床试验正在进行。其中，进入三期临床试验阶段有28种药物。而明星产品PD-1截至今年一季度的全球在研数量也不过154个。

可以预见的是，资本加持、需求迫切的背景下，AD或将成为下一个被争抢的热门赛道之一。只是能不能成？新药和IPO圈钱到底哪个先到来？只有企业自己知道了。

文丨古月

设计丨薄荷

运营丨薄荷

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