不吸烟为何患肺癌？3种突变分型首次被描绘，助力精准治疗

肺癌的第一大诱因是吸烟。但为何患者中有10%-25%为不吸烟人群？最新研究显示，自然积累的基因突变是重要的内因。

Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers

当地时间9月6日，国际学术期刊《自然-遗传学》（Nature Genetics）在线发表了由美国国立卫生研究院(NIH)下属国家癌症研究所(NCI)癌症流行病学和遗传学部门的流行病学家Maria Teresa Landi博士领导的一项大型合作研究，题为《无吸烟史肺癌患者的基因组和进化分类》（“Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers”）。

该研究发现，吸烟者和非吸烟者所患肺癌背后有不同的突变模式，无吸烟史患者肿瘤大多数是由体内自然过程引起的突变积累引起。研究还首次描述了无吸烟史患者的三种肺癌分子亚型。研究团队认为，这对治疗不同类型肺癌有潜在意义，可能有助于精准治疗。

使用全基因组测序来描述肿瘤组织的基因组变化

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新的数据显示：2020年，肺癌仍是全球癌症死亡的主要原因，全球死亡人数为180万，占癌症死亡总数的18.0%，远超其他癌症类型。中国在去年的肺癌死亡病例则占19%，为362万人。

肺癌的一大诱因是吸烟，科学界围绕吸烟患者也有过大量研究。然而一个不可忽视的事实是，大约10%-25%的肺癌发生在从不吸烟的人身上。尤其是在女性中，无吸烟史的肺癌患者（LCINS）的比例更高，而且相比吸烟肺癌患者，她们发生癌症的年龄还更小。

接触二手烟、无色无味的放射性气体氡、空气污染和石棉的细小尘埃，抑或以前患有其他肺部疾病，种种因素或在一定程度上被用于解释无吸烟史人群的肺癌发生，但科学家仍然无法明确导致这些癌症的原因。

而美国国家癌症研究所的最新研究显示，无吸烟史的肺癌患者体内自然过程引起的突变积累是导向肺癌的重要原因。

“我们看到的是，无吸烟史患者的肺癌有不同的亚型，且具有不同的分子特征和发展过程。”Landi博士说,“在未来，我们可能能够基于这些亚型进行不同的治疗。”

在这项大型流行病学研究中，研究团队使用全基因组测序来描述肿瘤组织的基因组变化，并匹配了232名从不吸烟者(主要是欧洲裔，平均诊断年龄64.8岁，75.4%为女性）的正常组织，他们被诊断为非小细胞肺癌。这232名患者中，189名为肺腺癌、36名肺类癌和7名其他类型的肺癌。这些病人均还没有接受癌症治疗。

值得注意的是，此前一些研究已经描绘了肺腺癌和更罕见的肺类癌的基因组。但之前的样本大多来自吸烟者，主要进行了全外显子组测序(WES)。

研究团队梳理了肿瘤基因组的突变特征，突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如人体自然活动(例如DNA修复缺陷、氧化应激)或接触致癌物造成的损害。通常来说，我们可以将突变特征看作肿瘤活动的档案，它会导致突变的积累，为癌症的发展提供线索。

无吸烟史肺癌患者的基因组特征。

有望为非吸烟者提供个性化治疗 

研究团队发现，无吸烟史患者的大多数肺癌基因组具有与内源性过程相关的突变特征，即发生在体内的自然过程的损伤。

正如预期的那样，由于这项研究仅限于无吸烟史患者，研究团队没有发现任何先前与直接接触烟草有关的突变特征。甚至在62名接触二手烟的患者中也没有发现这些特征。

不过，Landi博士警告称，这项研究的样本量仍然很小，且二手烟暴露程度也有很大的不确定性。“我们需要一个更大的样本量，在真正研究吸二手烟对从不吸烟的人患肺癌的影响方面提供详细的信息。”

三种无吸烟史患者肺癌的新亚型。

基因组分析还揭示了三种无吸烟史患者肺癌的新亚型，研究团队根据体细胞拷贝数畸变的水平给它们命名。

第一种命名为“piano”的亚型突变最少，它在吸烟者肺癌中很少见，具有体细胞UBA1突变、种系AR变异和干细胞样特性，包括低突变负担、高肿瘤内异质性、长端粒、频繁的KRAS突变。研究团队认为，它似乎与祖细胞的激活有关，祖细胞参与了新细胞的产生。这一亚型肿瘤生长非常缓慢，需要很多年，但很难治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。

第二种命名为“mezzo-forte”亚型，它有特定的染色体改变以及生长因子受体基因EGFR的突变，EGFR在肺癌中经常发生改变，并表现出更快的肿瘤生长。第三种则被命名为“forte”亚型，其表现为全基因组折叠，这一亚型的肿瘤也生长迅速。

尽管这项研究还需要在更大的患者阵列中重复，但Landi博士说，“我们开始区分可能有不同预防和治疗方法的亚型，这些发现使我们为非吸烟者提供个性化治疗又近了一步。”

例如，生长缓慢的“piano”亚型为临床医生提供一个机会窗口，以便及早发现这些肿瘤，因为这些肿瘤不易治疗。而“mezzo-forte”和“forte”亚型只有少数主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单个活检来识别，并可以从靶向治疗中获益。

“我们才刚刚开始了解这些肿瘤是如何发展的。”Landi博士总结说，“这项分析表明，无吸烟史患者的肺癌存在异质性或多样性。”研究团队未来还将研究不同种族背景和地理位置的人群，并对其暴露于肺癌危险因素的历史进行很好的调查。