科学家发现Aβ42水平与疾病进展关联性较蛋白斑块更强，或是更好的认知标志物

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阿尔茨海默病（AD）的病因的确迷雾重重。在AD病因的诸多假说中，β淀粉样蛋白（Aβ）级联假说最受到认可，脑内淀粉样蛋白斑块的生成也成了AD致病第一大嫌疑人。

在人体内，淀粉样蛋白前体蛋白（APP）被水解切割，生成一组大小不等的Aβ，Aβ又经由聚集、折叠形成了蛋白斑块。在所有的Aβ中，Aβ42最受关注的类型之一。

近期，《电子临床医学》上发表了AD领域的最新研究成果。

辛辛那提大学的埃斯佩教授团队发现，在认知正常者和AD的患者中，脑内都可能发生淀粉样病变，但认知水平较高者脑脊液内可溶性Aβ42水平更高。同时，研究者发现，Aβ42水平与AD进展的相关性要比淀粉样蛋白斑块更强[1]。

这提示，阿尔茨海默病的相关症状更可能是由于可溶性Aβ42的减少，而非脑内淀粉样斑块的增加。

论文首页截图

AD是一种常见的神经退行性疾病，淀粉样蛋白级联反应假说是AD的发病假说之一。淀粉样前体蛋白（APP）剪切形成淀粉样蛋白（Aβ），Aβ聚集后形成寡聚体，溶解性变差可沉积成斑块，斑块会导致神经原纤维缠结，神经元丢失等[2]。

淀粉样蛋白产生毒性的原因可能有两种，一是由于蛋白聚集失去原有功能，二是由于聚集产生的新蛋白具有毒性[3]。

目前AD治疗的主要目的是减少聚集后产生的不溶性Aβ斑块[4]。

事实上，脑内存在淀粉样斑块的人群中，仅有30%-40%的人会在70岁左右发展为AD，而有50%左右的人终生都不会出现认知障碍。因此聚集态淀粉样蛋白的量不一定能够准确预测AD[5,6]。

近年来已有一些针对不溶性Aβ的抗体药物进行临床试验，虽然给药后患者脑内淀粉样蛋白明显减少，但患者认知行为没有改善[7]。同时，在动物模型上敲除APP，动物仍然会发生神经退行，但没有淀粉样病变[4]。上述结果均说明，脑内淀粉样斑块的数量与AD的关联性可能有限。

那么是什么导致了AD的发生呢？

随着年龄的增长，不溶的Aβ逐渐增多，脑脊液（CSF）中可溶的Aβ相应下降，Aβ42的聚集往往代表着可溶性Aβ42的减少，因此研究者假设：正常个体中可溶性Aβ42多于轻度认知障碍（MCI）和AD，并且可溶性Aβ42与神经心理学表现以及海马体积相关。

阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）是一个超过2700人参与的纵向研究，参与者年龄在55-90岁，根据目前临床诊断方法被分为认知正常组（NC），MCI组和AD组。ADNI研究人员采集了包括MRI，PET-CT，基因型，认知评分，脑脊液生物标志物和血液生物标志物在内的许多数据，旨在探索疾病的预测因子。

在整个 ADNI 队列的2740名参与者中，598名受试者符合淀粉样蛋白阳性的纳入标准，其中596名受试者进行脑脊液 Aβ42的检测，493名受试者进行了正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)检查、并在1年内获得脑部核磁共振成像(MRI)数据。研究者们对上述数据以及神经心理学评估数据进行统计分析。

初步分析队列特点发现，ADNI 参与者的平均随访时间为2.5 ± 2.20年。AD 患者更可能是男性，APOE4携带者，受教育年数较少，Aβ40水平低，p-tau和t-tau水平高，Aβ PET-CT阳性。上述因素可能是本研究中的协变因素。

与AD有关的风险因素

进一步分析发现，NC组可溶性Aβ42水平(864.00 pg/ml)高于MCI组(768.60 pg/ml)和AD组(617.46 pg/ml)， NC组、MCI组和AD组之间的关系与淀粉样蛋白出现的脑区无关。通过校正协变因素发现，可溶性 Aβ42对正常组和AD (0.82；-0.40)的影响大于淀粉样斑块的影响。

NC人群中可溶性Aβ42含量最高

在分析认知表现以及海马体积时，也发现了它们与脑脊液中Aβ42的相关性。校正协变因素后发现，CSF中Aβ42水平的上升伴随着更好的认知评分，以及更大的海马体积。可溶性Aβ42水平与认知评分及海马体积有良好的线性关系，在淀粉样斑块增加时依然有良好的相关性。

可溶性Aβ42与认知评分和海马体积有良好的相关性

综上，可溶性Aβ42的减少与AD症状的相关性高于Aβ斑块，AD症状的发生可能是由于可溶性Aβ42的减少。

这是首次有研究在人体中发现，可溶性Aβ可能具有保护作用。这极大的颠覆了以往的认知：根据NIA-AA的诊断指南，脑脊液中Aβ及脑内淀粉样斑块均是AD确诊的重要生物标志物[8]。

不过，该研究为横断面研究，且参与人数有限，存在淀粉样斑块与AD相关性确实较低，但不能确定AD的发生是否由于可溶性Aβ42的减少。可溶性Aβ42的保护作用是否存在仍然需要进一步研究。

该研究为AD的治疗提供了新的思路：是否可以通过补充可溶性Aβ42来预防AD发生？但如何防止补充的可溶性Aβ42聚集形成斑块仍然是需要解决的问题。

参考资料：

[1] Sturchio A, Dwivedi A K, Young C B, et al. High cerebrospinal amyloid-β 42 is associated with normal cognition in individuals with brain amyloidosis. EClinicalMedicine, 2021: 100988.

[2] Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016;8(6):595-608.

[3] Malmberg M, Malm T, Gustafsson O, et al. Disentangling the Amyloid Pathways: A Mechanistic Approach to Etiology. Front Neurosci. 2020;14:256.

[4] Kent S A, Spires-Jones T L, Durrant C S. The physiological roles of tau and Aβ: implications for Alzheimer’s disease pathology and therapeutics. Acta neuropathologica, 2020: 1-31.

[5] Crystal H, Dickson D, Fuld P, et al. Clinico-pathologic studies in dementia: nondemented subjects with pathologically confirmed Alzheimer's disease. Neurology. 1988;38(11):1682-1687.

[6] Jellinger K. Prevalence of Alzheimer's disease in very elderly people: a prospective neuropathological study. Neurology. 2002;58(4):671-672

[7] Panza F, Lozupone M, Seripa D, et al. Amyloid‐β immunotherapy for alzheimer disease: Is it now a long shot?. Annals of neurology, 2019, 85(3): 303-315.

[8] Jack Jr C R, Bennett D A, Blennow K, et al. NIA‐AA research framework: toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, 2018, 14(4): 535-562.

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原标题：《阿尔茨海默病新发现！科学家发现Aβ42水平与疾病进展关联性较蛋白斑块更强，或是更好的认知标志物 | 临床大发现》

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