罕见黑色素瘤的代谢改变和治疗机会

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肿瘤已经进化出了许多机制，以获取生长所需的营养并应对不断变化的环境。许多研究已识别出了肿瘤细胞的各种代谢弱点，并就此探索了治疗途径。近期的研究发现揭示了邻近细胞通过改变代谢以促进癌症进展的机制。本期特刊将探讨肿瘤代谢研究的最新进展。

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Trends in Cancer特刊：

肿瘤代谢

靶向癌症中的丝氨酸：两个比一个好吗？

几项新近临床前研究表明，相比单独限制任何一种丝氨酸来源，同时阻断恶性细胞中的外源性和内源性丝氨酸可以产生更好的抗癌效果。来自威尔·康奈尔医学院、耶鲁大学医学院和纽约州立大学石溪分校的Lorenzo Galluzzi和David C. Montrose团队总结了有关通过靶向丝氨酸治疗癌症的重要研究进展，并讨论了临床应用所面临的持续挑战。

罕见黑色素瘤的代谢改变和治疗机会

黑色素瘤是由位于身体多个部位的黑色素细胞产生的。其中皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma，CM）是黑色素瘤的主要亚群，但还有一些不太常见的亚型，包括葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）、粘膜黑色素瘤（mucosal melanoma，MM）和肢端黑色素瘤（acral melanoma，AM），它们具有不同的基因特征。对CM有效的治疗方法对UM、AM和MM无效，而且患者生存率仍然很低。由于癌症代谢重编程与肿瘤发生有关，其基本机制已被充分研究，这为许多癌症提供了治疗机会；但是目前对较罕见的黑色素瘤亚型的代谢研究相对不足。来自美国托马斯杰斐逊大学的Andrew E. Aplin团队总结了目前关于罕见黑色素瘤代谢改变的研究，以及靶向癌症代谢从而改善UM、AM和MM患者治疗选择的潜在应用。

抗癌药物耐药性与代谢重编程：聚焦氨基酸

抗癌药物耐药性是癌症治疗面临的主要挑战之一，要克服这一挑战，就需要提出创新策略，考虑广泛的肿瘤异质性和适应性。来自意大利佛罗伦萨大学的Maria Letizia Taddei团队总结了最新研究，强调了在癌细胞和支持性微环境中，氨基酸代谢重编程对抗癌疗法耐药性的关键推动作用。氨基酸为维持生物合成途径和氧化还原平衡状态提供必要的构件，同时调节恶性和非恶性细胞的表观遗传学特征，从而使机体得以产生对抗癌药物的耐药性。此外，氨基酸支持癌症干细胞降低对抗肿瘤治疗的内在敏感性。临床上或许可以通过药物或饮食干预来调节氨基酸供给，从而靶向耐药性肿瘤，这些发现为我们提供了新的启示。

中性粒细胞的代谢可塑性、病原体反应与癌症

中性粒细胞是人体内最丰富的白细胞群体，它们不断地在体内巡逻，寻找包括病原体和癌细胞在内的异质细胞。一旦中性粒细胞被激活，它们就会通过不同的代谢途径来实现具体的抗病原体功能。在本综述中，来自德克萨斯大学的Ralph J. DeBerardinis团队回顾了目前对中性粒细胞分化和抗病原体反应的代谢研究。Ralph J. DeBerardinis团队还讨论了肿瘤相关中性粒细胞如何受到细胞因子和肿瘤微环境营养匮乏的影响，从而抑制抗肿瘤免疫，促进癌症进展，并促成肿瘤的生物异质性。最后，他们讨论了血液循环中的中性粒细胞和浸润性肿瘤相关中性粒细胞的临床意义，并考虑了靶向肿瘤相关中性粒细胞代谢与癌症免疫疗法的协同作用。

老药新用：双胍类药物用于癌症治疗

双胍类药物是一类抗糖尿病药物，包括芬福明（phenformin）和二甲双胍（metformin），但是因为药毒性的原因，许多国家撤销了对前者的临床批号。糖尿病人群的回顾性流行病学研究和临床前实验室模型研究结果表明，双胍类药物具有抗肿瘤活性，或可变更临床用途，用于癌症预防和治疗。但是为了指导双胍类药物在癌症治疗中的改进应用，我们需要更好地了解其作为抗肿瘤药物的行为方式，这激发了学界对双胍类药物药理学的研究兴趣。来自马赛诸塞州总医院和哈佛医学院的Bin Zheng团队提出了与双胍类药物抗肿瘤活性有关的拟议作用机制的证据，包括它们对癌细胞中枢碳代谢和免疫调节活性的影响；并回顾了相关研究进展，包括双胍类药物用于癌症治疗以及对芬福明作为癌症治疗药物的潜在重新评估。

细胞外ATP和腺苷在癌症发病机制和治疗中的作用

细胞外空间的ATP水解和下游信号通路对肿瘤进展和转移有重大影响。近年来，细胞外空间中各种类型细胞的复杂性和相互依赖性越来越受到重视。随着学界不断认识到这一信号通路在恶性肿瘤发病和进展中的重要性，靶向细胞外腺苷代谢和信号传导的治疗策略也受到了关注。来自哥伦比亚大学的Anna M. Chiarella团队总结了细胞外ATP和腺苷在正常和疾病状态下的分子和生理作用，以及潜在的治疗应用。

免疫代谢与小儿实体瘤治疗

尽管免疫疗法在成人实体瘤和小儿血液恶性肿瘤上取得了成功，但其在小儿实体肿瘤中的应用进展有限。这些肿瘤表现出了逃避抗肿瘤免疫的强大潜力，使得现有免疫疗法难以有所建树。来自澳大利亚新南威尔士大学的Klaartje Somers团队回顾了相关文献，强调了小儿实体瘤中代谢途径改变对免疫逃逸的促进作用，并讨论了目前靶向这些途径的新策略。Klaartje Somers团队进一步探讨了如何应用这些策略来提升免疫疗法对小儿实体瘤的疗效，并提出了尚待解决的关键问题。他们确定了通过个性化医疗促进抗代谢策略临床应用所面临的转化挑战，并建议对抗代谢方法与免疫疗法结合治疗小儿实体瘤展开临床前测试。

细胞自噬调控应激反应、新陈代谢和抗癌免疫

细胞自噬是一种由营养匮乏和压力引发的细胞内营养清除途径，它捕捉并降解溶酶体中的细胞内蛋白质和细胞器。分解产物随后被回收到代谢途径中以维持细胞生存。通过自噬实现的细胞器周转有助于质量控制和炎症抑制。许多癌症都会上调细胞自噬，这种上调以肿瘤细胞自主的方式支持癌症细胞生长、存活和恶变。宿主自噬还通过维持必要营养物质供应、抑制先天和适应性抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤生长。在癌症治疗刺激下，细胞自噬也会被上调，并赋予癌症细胞治疗耐药性。因此，细胞自噬与癌症损害有关，学界正在研究通过抑制细胞自噬来治疗癌症的全新治疗策略。

增强谷氨酰胺代谢抑制剂疗效在癌症治疗中的作用

谷氨酰胺代谢会在肿瘤发生过程中被重新编程，因此有望成为癌症治疗靶点，学界已对此展开了研究。但是由于肿瘤内在的代谢异质性和灵活性，以及对抗癌免疫反应产生不利影响的风险，这一过程的药物治疗研发并不顺利。肿瘤和宿主会对谷氨酰胺代谢的药物扰动产生免疫反应，近期研究对这种免疫反应的决定机制有了重要的认识。来自纽约冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的Michael J. Lukey团队讨论了这些发现，并认为这些研究结论共同指向了最大限度发挥谷氨酰胺代谢抑制剂癌症治疗功效的患者分层和药物组合策略。

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