专访阿诺医药创始人路杨：免疫鸡尾酒疗法有望将癌症变慢性病

“我过去两次创业经历也是和整体中国生物医药产业的发展历史密切相关。随着中国医药产业的发展，一是创新程度越来越强，二是国际化程度越来越高。”42岁的路杨是生物制药行业的连续创业者，他表示在政策、人才和资本都有利于这一行业的趋势下，催生具有国际影响力的中国创新药公司的土壤已经完备。

近日，阿诺医药集团有限公司（下称“阿诺医药”）宣布完成1亿美元的D轮融资，本轮所募资金将用于推进项目临床试验进展，启动针对更多靶点的新药研发项目，并进一步扩充研发产品管线与团队。在完成新融资后，阿诺医药董事长兼首席执行官路杨接受了澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者的独家专访。

路杨有着超过19年药物开发及创业经历，创业领域从IVD（体外诊断试剂）到多肽药物的CDMO（医药研发生产外包），直到聚焦肿瘤领域的阿诺医药。

阿诺医药董事长兼首席执行官路杨。

2016年，阿诺医药改制成立于杭州，在中美两地均设有研发及临床运营中心。官网介绍称，作为一家临床阶段的全球性生物制药公司，阿诺医药秉承着“将癌症变成一种慢性疾病乃至治愈”的使命，专注于开发极具差异化、全球创新的肿瘤治疗药物，致力为中国及全球患者带来全新治疗方式。

截至目前，该公司管线中临床阶段进展最快的候选药物为AN2025（buparlisib，pan-PI3K抑制剂），阿诺医药拥有开发和商业化AN2025的全球独家权利。值得一提的是，鉴于FDA授予其快速审批通道资格，AN2025有望成为治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）全球同类首创药物。公司还有两款候选药物进展较快，分别为AN1004 (pelareorep，溶瘤病毒生物制剂)和AN0025（EP4拮抗剂），前者有望成为HR+/HER2-乳腺癌的二线“王者”用药，后者在直肠癌治疗中取得了支持进一步推进临床试验的优良结果。

值得注意的是，在阿诺医药现有的研发管线中，既有从诺华、卫材这样的跨国药企授权引进项目，也有其完全自主研发管线。此外，不同于国内主流的授权引进策略，阿诺医药选择研发阶段较早期且具有全球权益的优质靶点进行授权引进。

阿诺医药通过“联合创新”及“自主研发”相结合的模式，迅速扩张自身的产品管线。“通过两种研发模式的结合，我们认为可以将中国的生物医药参与者的水平向具备全球竞争力的阶段迅速迈进。”路杨表示，为了实现成为一家具备全球竞争力的生物制药企业的愿景，阿诺医药在多渠道布局了符合自身发展的路线并不断前行。 

保持产品管线处于第一梯队

截至目前，阿诺医药共有4款处于临床阶段的候选药物，另有7款处于临床前研究阶段。同时，处于临床阶段的4款候选药物均保持同适应症第一梯队的位置。“阿诺医药非常重视自身的研发团队与商业化团队，推进自身研发产品管线的同时，也不断引进具有富有竞争力的候选药物，争取每一个产品都做到同类型首创或适应症的第一梯队。”路杨在提到产品管线布局时如是说。

而阿诺医药的授权引进策略和国内主流模式表现出很大的差异。“我们的重心在于引进一个早期开发阶段产品的全球资产，凭借自身优异的研发与临床运营团队，在全球同步进行后续的科学研究与临床开发。同时对它的生物学机制进行更深入的研究与拓展，以开发第二、第三种新的适应症。”

路杨认为，作为一家快速成长的生物制药公司，在产品管线布局方面更依赖于优质的科研筛选与评估。“根据团队对科学发展趋势的判断，以及对作用机制及靶点的深入理解，我们做出是否进行早期介入的决策。这就是目前阿诺医药针对授权引进的策略：一切的授权引进均通过严谨细致的科学判断。”

他同时指出，最近几年中国生物制药公司创新程度在发生变化，从以前的跟随式创新逐渐到能够跟国外的行业先行者同步竞争的水平，这也预示着国内生物制药公司发展的一个趋势，“原创式的创新会越来越多，相信在不远的将来，我们可以看到某个靶点的‘First-in-class’药物是由中国企业原研。”

纵观阿诺医药的研发管线，其将一部分产品管线布局于热门靶点的同时，也在尚未受到高度关注的早期靶点上提前进行架构。阿诺医药在自身产品管线上有热门的口服PD-L1抑制剂与PI3K抑制剂，也同时引进拥有巨大潜力的可全身给药的溶瘤病毒制剂以及EP4抑制剂。

“为了成为一家全球性的生物制药公司，不但要紧跟时代发展，研制具备更优良药效的热门靶点药物，更要开拓自身视野，将目光聚焦于未来，前瞻性地布局拥有巨大潜力的新兴靶点。这样才能在众多生物制药公司中脱颖而出并保持高速发展。”路杨坚定地表示。

在实力雄厚的制药巨头面前，保持开发进度第一梯队的目标并非易事，但并不妨碍优质的小型创新企业向前冲击。路杨提到，阿诺医药拥有强大的研发基础设施，以领先的PAINT-2DTM I/O药物开发平台(即免疫疗法发现与开发平台)为例，“借助这个平台，我们可以测试肿瘤免疫治疗药物联用的效果，极大地增强临床前和临床结果的关联性。该平台通过测试一些创新的靶点，帮助我们在临床前研究阶段找到创新性靶点及联用方案。”

路杨认为，凭借这样的平台，会极大地增强阿诺产品进入临床后的竞争力，进一步巩固阿诺专注做潜在全球同类首创的业务模式。此外，如何利用临床前的创新研究去支持临床方案的设计，这也逐渐成为中国制药企业成长过程中的另一项关键课题。路杨强调，“临床前的研究阶段对肿瘤免疫治疗的前瞻性思考，对未来是否能够在市场上占据主导地位和对未来的药物发展变得愈发重要。” 

鸡尾酒疗法的尝试与挑战

采访中，路杨提到，肿瘤免疫治疗鸡尾酒疗法（Cocktail Therapy）是阿诺医药在肿瘤免疫治疗领域的核心研发策略，在公司内部被称为“C药战略”。

当前，肿瘤免疫治疗大致基于两种策略：一是针对免疫T细胞上的免疫检查点，例如PD-1、CTLA-4等，通过抑制它们可以防止肿瘤发生免疫逃逸；二是针对T细胞，增强和激发机体的抗肿瘤免疫能力，加速清除肿瘤细胞。阿诺医药则融合了上述两种策略，同时引入其他免疫疗法进行联用。

从长远来看，阿诺医药的策略始终是倾向于肿瘤免疫治疗的鸡尾酒疗法，而其现有研发的单个管线产品则分别瞄准肿瘤免疫循环（Cancer-immunity Cycle）的多个不同环节。

所谓的肿瘤免疫循环，是由两位科学家Daniel S. Chen和Ira Mellman于2013年提出的一个概念，该循环从肿瘤细胞释放抗原开始，到杀死肿瘤细胞结束。这一概念解释了免疫系统杀伤肿瘤细胞的机制，更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性。

阿诺医药目前进展较快的几款候选药物即针对不同环节。例如， AN0025（EP4拮抗剂）是一种研发进度较快的高活性和高选择性的口服EP4拮抗剂，通过作用于EP4受体改变肿瘤微环境从而促进机体免疫作用。另一款AN1004 (pelareorep)则是溶瘤病毒生物制剂，其为一种未经基因修饰的非致病性的呼肠孤病毒，可克服中和抗体作用，通过激活人体自身免疫系统，能有选择性的感染和摧毁肿瘤细胞，用于治疗多种实体瘤和血液恶性肿瘤。而AN4005则是PD-L1小分子抑制剂，程序性死亡配体1 (PD-L1)又称分化簇274 (CD274)或B7同源物1 (B7-H1)，肿瘤细胞可利用其细胞表面产生的PD-L1来逃避T细胞的破坏。加入PD-1/L1抑制剂后，T淋巴细胞的PD-1和肿瘤细胞的PD-L1不能有效结合，从而打破肿瘤免疫逃逸机制。

这些不同环节的布局都将成为阿诺医药以后肿瘤免疫治疗鸡尾酒疗法“工具箱”中的利器。

路杨谈到，无论从发生机制还是从肿瘤的异质性来看，肿瘤都是非常复杂的一种疾病，“因为肿瘤的复杂性和异质性，导致它通过单一机制或者简单的两种机制无法取得特别好的治疗效果；而人类历史上，我们在解决复杂疾病的时候，有过非常成功的鸡尾酒疗法案例。所以我们认为，未来肿瘤治疗这个领域也会适用鸡尾酒疗法的这种治疗理念。”

阿诺医药的目标正是通过联合免疫疗法和多种肿瘤治疗方案来进一步提高癌症患者的客观缓解率和总生存期。AN2025、AN0025及PD-L1抗体三联疗法就是他们的典型尝试之一，在目前已完成的临床前研究中，公司方面宣称观察到了很强的抗肿瘤活性。阿诺医药与罗氏制药达合作开展了一项I期临床试验，评估了阿诺医药AN2025（PI3K抑制剂）、AN0025（EP4拮抗剂）以及罗氏Atezolizumab（Tecentriq®，阿替利珠单抗）三联疗法对多种PI3KCA突变实体瘤的疗效。

路杨同时也提到，在不可手术的、复发或转移的晚期实体瘤患者，鸡尾酒疗法并不会是未来肿瘤治疗的唯一解决方案。“基因突变导致的肿瘤会被靶向疗法占据一线治疗的位置，非基因突变驱动的肿瘤患者将会是免疫治疗的适用人群，而针对该部分人群，鸡尾酒疗法极有可能是一个成功的潜在解决方案。”

当然，阿诺医药推崇的肿瘤鸡尾酒疗法在临床试验方面也面临着更为复杂的挑战。“我们知道，如果把两个未批准的新分子联用在一起，整体临床与研发优化的复杂程度，包括监管层面的沟通等很多方面都会出现一些创新性的挑战。” 

国际合作是发展的必由之路

作为一家生物医药的创新公司，阿诺医药在近年来陆续和默沙东、罗氏制药等跨国巨头合作。此外，除在浙江杭州设立研发中心，阿诺医药还于2018年1月根据特拉华州法律注册成立了阿诺医药美国总部。这家公司的商业化战略更是明确为，先行抢占美国的市场份额，继而逐步打入中国、欧洲及日本等其他重要市场。

路杨表示，从新兴的生物制药公司角度来说，和跨国巨头的合作一方面能够获得有着非常丰富临床经验的大公司的临床支持，利于切入到全球一流研究者的临床试验中去，另一方面能够极大降低公司的临床投入，从而推进更多优质靶点药物的临床试验进程。“这对整个业界的推动是大有裨益的，不但能够加快一项新兴技术在临床中的应用，同时也可以降低双方的潜在临床风险。”

至于成立美国总部，路杨以公司进展最快的AN2025 (buparlisib，PI3K抑制剂)为例阐述了其必要性。“我们在全球超过15个主要市场开展国际多中心的三期临床试验，包括北美、欧洲、亚洲等区域中的多个国家，整个三期临床试验接近500个患者，因为要跟国际顶级的临床试验主要研究者打交道，所以我们需要一个更为国际化的团队，可以快速推进全球多中心临床试验的进行。秉承着这一理念，我们设立了美国公司，招聘美国科研及临床运营人员为公司产品的临床启动、临床执行，以及未来潜在的国际销售提供支持与帮助。”

无论是和跨国巨头加强合作，还是自身从一开始即放眼全球化，路杨认为，国际化合作是中国生物制药公司未来发展的一条必由之路。“很大程度上，市场决定了未来生物制药企业的发展与合作模式，因为整个创新的市场中90%在国外，它会推动中国制药企业参与到全球的创新竞争中。如要推动自身产品在全球创新中占据一席之地，我们需要考虑整个国际化开发，甚至未来潜在的国际化销售。”

此外值得关注的是，近年来大量生物制药公司兴起，大量的资本涌入这一领域，行业未来会发展到何种阶段？对此路杨说道，“近年来，大健康领域逐渐受到关注，大量资金投入医药赛道鼓励创新药的研发与生产，这对于行业发展以及整体医药科技的推动都起到了非常积极的效果。”他认为，在此环境下，阿诺医药在内的创新公司可以借助自身优异的研发管理团队以及投资人的信任而不断发展壮大。