宋少莉/唐爽教授综述：代谢显像指导乳腺癌精准治疗

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近日，复旦大学附属肿瘤医院的唐爽和宋少莉教授在Cell Press细胞出版社期刊Trends in Endocrinology & Metabolism 发表了题为“Integrating metabolic reprogramming and metabolic imaging to predict breast cancer therapeutic response”的综述。该论文全面系统总结了乳腺癌在治疗过程中发生的代谢重编程，详细归纳了代谢显像在乳腺癌治疗监测中的应用，并提出以病理、遗传和代谢异质性为基础设计针对乳腺癌治疗反应监测的精准代谢显像策略。

肿瘤细胞通过代谢重编程来满足快速增殖的需求并调控多种细胞活动，以适应复杂且动态变化的肿瘤微环境。肿瘤代谢显像以肿瘤代谢特征为靶点进行显像，可实现对全身肿瘤灶的灵敏检测，从而在肿瘤诊断、分期、预后评估中发挥着重要临床价值。抗肿瘤药物引起的肿瘤代谢改变也能够通过肿瘤代谢显像进行可视化，但目前肿瘤代谢显像在肿瘤治疗反应监测上的应用比较有限。主要原因是肿瘤细胞对各种治疗产生的代谢网络改变的解析尚不明确，导致显像靶点缺乏。乳腺癌的治疗和病理分子的精准分型在近几年有了突破性发展，因此，结合乳腺癌的分子特征全面理解乳腺癌治疗过程中的代谢改变，有助于开发针对乳腺癌治疗反应监测的个体化精准代谢显像策略。

乳腺癌治疗中的核心代谢重编程

代谢重编程是乳腺癌对抗肿瘤药物产生耐药的重要机制。因此，该综述首先系统总结了乳腺癌在给予不同药物治疗过程中的代谢重编程。对HER2与EGFR抑制剂lapatinib耐药的乳腺癌细胞，糖酵解的水平显著增高。糖酵解终产物乳酸与乳腺癌的耐药也密切相关，乳酸的高度累积是PI3Kα抑制剂耐药的重要标志。乳腺癌对lapatinib耐药后脂肪酸代谢也显著增强：转运体CD36的表达也升高，脂代谢调控因子STAT3及脂肪酸氧化增强，且高度活跃的脂质代谢促进乳腺肿瘤干细胞。乳腺癌肿瘤细胞表达的氨基酸转运体，例如SNAT2、SLC6A14、SLC1A2以及BCAT1与肿瘤对抗肿瘤药物的敏感性也显著相关。此外，线粒体的氧化磷酸化以及磷酸戊糖途径（PPP）增强核酸合成也参与乳腺癌细胞的耐药。

图1. 乳腺癌耐药引起乳腺癌肿瘤细胞内糖酵解、氧化磷酸化、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化以及氨基酸代谢的重编程。

用于乳腺癌治疗反应监测的代谢显像

传统影像学检查主要以肿瘤病灶大小的改变为治疗反应依据。肿瘤代谢重编程的发生明显早于肿瘤病灶大小的变化，因此肿瘤代谢显像能够对肿瘤的治疗反应进行早期评估，用于相应的治疗策略调整。目前临床上运用的代谢显像技术主要有磁共振显像（magnetic resonance imaging MRI）和正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography PET）。

MRI显像对软组织具有良好的分辨率，磁共振加权成像能够反映一些代谢物在乳腺癌内的分布情况。13C标记的代谢物示踪结合磁共振波谱成像显示乳腺癌异常代谢物的性能备受关注。例如，利用MRI检测超极化[1-13C]丙酮酸代谢能够显示肿瘤将丙酮酸生成乳酸能力的早期变化，可有效反映带有PIK3CA 突变的ER+乳腺癌对PI3K抑制剂耐药与否。

PET显像利用相应的探针能够检测乳腺癌病灶内异常的糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢以及核酸代谢改变。其中，以18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）为探针进行PET显像能够反映乳腺癌病灶的葡萄糖摄取，评估乳腺癌的治疗疗效。借助11C-胆碱（11C-choline）PET显像能够反映乳腺癌病灶内的脂质合成。多种氨基酸类似物，例如18F(2S,4R)4-fluoroglutamine，18F-fluciclovine，18F-fluoroaminosuberic acid用于PET显像评估乳腺癌病灶内的氨基酸代谢。3′-脱氧-3′-[18F]-氟胸苷（18F-FLT）作为胸腺嘧啶核苷的类似物能够反映乳腺癌病灶内核酸代谢。因此，可结合不同代谢探针的PET显像在乳腺癌的治疗反应监测上有巨大的潜力。

图2. PET和MRI是能反映乳腺癌治疗过程中代谢重编程的主要代谢显像技术。

基于病理、遗传和代谢异质性设计监测乳腺癌治疗反应的精准代谢显像策略

肿瘤代谢具有非常高的异质性，这给肿瘤治疗以及对肿瘤治疗反应进行有效监测都带来很大的挑战。因此，该综述系统归纳总结了不同病理、分子、代谢类型的乳腺癌，在给予不同抗肿瘤药物时，如何选用代谢显像对其治疗反应进行精准监测，指导乳腺癌的精准治疗。

图3. 乳腺癌的异质性要求针对不同肿瘤和不同治疗策略的个体化治疗监测策略。该图总结了根据乳腺癌的病理分型、遗传分型和代谢分型而选用的抗肿瘤药物，以及相应的可用于监测治疗反应的代谢显像方式。

总结与展望

乳腺癌在治疗过程中发生的治疗抵抗常伴随代谢重编程，且代谢改变往往发生在肿瘤治疗反应的早期。因此，代谢显像在监测乳腺癌的治疗反应时发挥重要作用。在治疗反应中，乳腺癌治疗前后的代谢改变优于单个时间点的代谢显像信号强弱。同时，乳腺癌的病理、基因和代谢异质性需要充分整合，以准确预测乳腺癌的治疗疗效。代谢显像可指导乳腺癌的精准个体化用药。复旦大学附属肿瘤医院的刘毅和周倩博士是此论文的共同第一作者。唐爽和宋少莉教授为通讯作者。

作者介绍

宋少莉

教授

宋少莉，主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院核医学科主任、上海市质子重离子医院核医学科主任、上海分子影像探针工程技术研究中心主任。2008年博士毕业于上海交通大学，2009-2010年美国德克萨斯州MD安德森癌症中心影像诊断系博士后；任《中华核医学与分子影像杂志》、《国际放射医学核医学杂志》编委；中国核学会核医学医师分会第十届常务委员、中国医师协会核医学医师分会第四届全国委员、上海市核学会第十一届理事会常务理事、上海市抗癌协会第八届理事会理事、核学会实验核医学与核药学主委 ；主持国家自然基金项目4项，发表SCI论文70余篇，入选上海市浦江人才计划、上海交通大学医学院“新百人计划”、上海市优秀学术/技术带头人等多项人才计划。

唐爽

研究员

唐爽，复旦大学附属肿瘤医院青年研究员，博士研究生导师，上海科技青年35人引领计划获得者（2021）。2009年毕业于上海交通大学医学院临床医学系，2015年获得上海交通大学医学院与美国NIH联合培养医学博士学位，2018年在美国杜克大学医学院再获临床研究硕士学位。2015-2020年先后在美国NIH和哈佛大学医学院从事博士后研究工作，获2017年美国NIH Women Scientist Advisors Award，2018年被评选为Helen Fellow by The Helen Gurley Brown Presidential Initiative。2020年9月至今任职复旦大学附属肿瘤医院。代表性学术成果发表在Molecular Cell（2014，2018），EMBO Journal（2017），Trends in Endocrinology & Metabolism (2019，2021)，Cell Metabolism (2020)等国际一流学术期刊。研究方向：代谢与核医学。利用同位素标记技术融合多种分子细胞生物学方法，研究代谢和蛋白质修饰如何调节快速增殖细胞（干细胞和癌细胞）对微环境的适应性，并结合代谢分子成像技术开展肿瘤精准诊疗与监测的转化研究。

实验室网页：https://www.xmol.com/groups/tang_shuang

相关论文信息

论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Trends in Endocrinology & Metabolism 上，点击“阅读原文”查看论文

▌论文标题：

Integrating metabolic reprogramming and metabolic imaging to predict breast cancer therapeutic responses

▌论文网址：

https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(21)00154-5

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tem.2021.07.001

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