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还在讨论PD-1？业界大佬都在开发双抗了

2021-08-03 10:33

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

罗氏双特异性抗体目前是全球霸主

7月27日，安进宣布斥资25亿美元，收购一家名为Teneobio的生物技术公司。这是安进在2021年上半年的三次收购当中金额最大的一次，前两次的花费分别为19亿美元和7亿美元。

安进愿意砸这么多钱，主要是与Teneobio公司研发的特异性抗体产品密不可分，这其中就包括多款双特异性抗体，常被简称为“双抗”。

双特异性抗体是继CAR-T、ADC等当下前沿的创新药物之后，目前最热门的研发领域。截至2021年7月30日，全球共上市并在售的双特异性抗体药物有3款，其中2款已在中国上市，分别是罗氏的“舒友利乐”和百济神州代理安进的“倍利妥”。

全球上市在售的双特异性抗体药物

在国内，以康方生物、康宁杰瑞为代表的多家企业在双特异性抗体上持续投入。康宁杰瑞的KN046和康方生物的AK104都已进入临床III期。

继PD-1单抗的火热之后，双特异性抗体也开始成为多家知名药企的发力重点，它的魅力到底在哪？

01多一个抓手不一样

今年5月4日，辉瑞宣布旗下一款双特异性抗体elranatamab发生了3个周围神经病变案例，暂停该产品II期临床试验的患者入组。何时重新启动，还是个未知数。

这款双抗的靶点是BCMA-CD3，治疗适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤。强生、再生元、艾伯维、安进都在开发同靶点的双特异性抗体药物。辉瑞的此次暂停，必然会影响到行业竞争。

不过辉瑞可能不用太担心。安进的同靶点双抗也曾在2019年美国临床肿瘤学年会上公布过2例外周神经病变患者。

开发双抗并不容易，这是全球制药界的共识。

单抗指的是单克隆抗体，一般专门针对某一个靶点，比如PD-1、ALK等等；而“双抗”并不是“双克隆”，只是指同一个抗体上具备两个靶点。“双抗”用的依然是开发单抗所用的杂交瘤技术或者基因工程BsAb技术，只是有了两个功能而已，因此全称应该是“双特异性单克隆抗体”。

双特异性抗体示意图

国内已上市的两款“双抗”，通用名分别是“艾美赛珠单抗”和“贝林妥欧单抗”。

在同一个分子上开发两个抗体，主要是为了实现两种作用机制：连接两个不同的细胞，或者结合一个细胞当中的两个分子。

双特异性抗体最主要的用法就是连接能够杀死癌细胞的T细胞。一端和癌细胞结合，一段和T细胞结合，把T细胞拉到癌细胞身边来，大大提高杀灭效率；另一类用法，是将与治疗相关的蛋白酶和底物都拉过来，合力达到治疗效果。

另外，目前在开发的双抗，也有同时针对同一细胞上两个靶点的，例如同时靶向HER2和EGFR的双抗、同时瞄准PD-1和LAG-3的双抗……只有想不到，没有做不到。

虽然双特异性抗体有诸多优势，但在初期开发的过程中，并非一帆风顺，甚至还存在退市的记录。

02两款双抗市场并不理想

作为全球首个上市的双特异性抗体药物，卡妥索单抗却受到冷落。

2009年，Trion Pharma和费森尤斯公司共同开发的卡妥索单抗，迈出全球双特异性抗体的第一步。这款药物获得欧洲药品管理局EMA批准上市，用于治疗恶性腹水。

而在当时，免疫治疗刚刚为大众所知，双特异性抗体的理念过于超前。而且开发方之一的费森尤斯公司正面临转型，卡妥索单抗上市后得到的推广力度并不大。

直到2012年，该药品的全球销售额仅为500万美元，2013年，销售额下滑到270万美元，终于在2017年停产退市。

当然，卡妥索单抗退市并不是治疗效果不好。主要是因为恶性腹水这个病最简单的治疗方法是抽水引流。况且腹水不是一种独立的病，只是其他疾病的并发症。治疗腹水只是治标，要治本需要找到引起腹水的原因。

但是，卡妥索单抗的确有一定的治疗效果。根据美国临床肿瘤学会2011年发布的数据：用了卡妥索单抗比单纯穿刺患者，6个月的生存率延长了4到7倍，最高达到37%。

卡妥索单抗的发明人Horst Lindhofer博士也并没有放弃。在该药品退市同年，Horst Lindhofer与沈潇团队共同创立了凌腾医药，计划重启卡妥索单抗的上市进程。

凌腾医药设立在广州，根据公司发布的消息，截至2021年7月22日，卡妥索单抗已经在中国启动了针对膀胱癌患者的I/II期临床试验，并在中国大陆、中国台湾、韩国等获批了胃癌治疗的III期临床试验。

事实上，全球第二款上市的双特异性抗体，安进的贝林妥欧单抗，虽然技术非常超前，但市场反响也并不好。

贝林妥欧单抗以T细胞上的CD3蛋白、肿瘤细胞上的CD19蛋白为靶点，主要用于治疗白血病。这款药物2014年12月在美国上市，为后来者提供了思路，目前大批面向非实体瘤的在研双抗实际上采用的是安进的路线。

可以说，安进的该款药物在一定程度上推进了双特异性抗体的发展。不过直到2020年，贝林妥欧单抗销售额也仅为3.79亿美元。而安进重磅药物依那西普2020年全球卖了63.7亿美元，双抗销售额还不如TNF-α抑制剂的一个零头。

全球三款双抗获批适应症情况

03中国市场刚启动

中国医药市场一直是门玄学，全球药王“修美乐”在中国默默无闻，来那度胺、K药、阿哌沙班……世界上卖得最好的药到了中国全部折戟。

在双特异性抗体领域，罗氏的艾美赛珠单抗可能也会遭遇类似的尴尬。

2017年11月，艾美赛珠单抗在美国获批上市，用于治疗血友病。与上述两款双特异性抗体相比，艾美赛珠单抗的销售业绩非常突出。根据罗氏的年报，2020年，艾美赛珠单抗的全球销售额达到23.53亿美元；2021年上半年，该药全球销售额15.36亿美元。

罗氏艾美赛珠单抗全球销售额

2018年11月，艾美赛珠单抗作为临床急需用药，在中国得到加速批准上市，成为我国首个上市的双特异性抗体药物，用于血友病的预防性治疗。

但是这款药品太贵，很多患者难以承受。根据医药魔方等报道，截至2020年12月底，每毫克的艾美赛珠单抗定价为270元，按照治疗需求，一个体重60公斤血友病患者，年治疗费用超过130万元。

血友病是一种罕见的遗传病。沙利文公司曾发布研究报告称，2018年时中国血友病用药市场总规模为12.4亿元，八因子是血友病的主要治疗药物。

2020年7月，安徽省马鞍山医保局公示了一份群众建议书，一位血友病患者家长恳请将艾美赛珠单抗纳入医保报销。

患者家属呼吁将艾美赛珠单抗纳入医保

罗氏曾尝试让艾美赛珠单抗进入医保，2019年11月，该药进入了国家医保谈判名单，但最终并未谈判成功。2020年医保谈判之后，艾美赛珠单抗依然没进。

目前，神州细胞的重组八因子已经获批，天坛生物的重组八因子也在报批过程中。天价的艾美赛珠单抗可能又要尴尬了。

在中国获批的第二款双抗，也就是贝林妥欧单抗，是2020年12月刚获批的，百济神州负责该药品在中国的商业推广，目前尚无销售数据披露。但从其全球销售额来看，中国市场的空间可能也会有限。

04“双康”之后，大佬们的竞技场

国际上几款双抗的市场表现，无法阻挡中国的双抗研发热情。

目前，国内在研的双特异性抗体接近50个，包括信达生物、恒瑞医药、岸迈生物等等，其中，进展比较快，且最受关注的是康方生物和康宁杰瑞。

国内代表性双特异性抗体临床研究进展

在抗体药物研发上，成立于2012年的康方生物可谓十年磨一剑。康方生物共有6款双特异性抗体在研，其中AK104进展最快，已经进入肝癌III期临床。康方生物在2021年美国临床肿瘤学会上表示，AK104在II期临床的联合治疗方案中客观缓解率达到44.4%。

康宁杰瑞不逊色，其双特异性抗体KN046、KN026目前已经进入临床，KN046进展较快，截至2021年2月底，KN046已经在中国进入了非小细胞肺癌的III临床试验阶段，6月7日，康宁杰瑞在2021年美国临床肿瘤学会上公布了KN046的部分临床数据。在治疗晚期非小细胞肺癌过程中，“KN046+化疗”的方案客观缓解率超过了50%。

除了几家进度较快的企业之外，百济神州、嘉和生物、贝达药业、正大天晴、君实生物、天广实、和铂医药、健能隆生物……大批知名或不知名的企业，都在做双抗。粤开证券统计了近30家有在研品种的企业。

私信回复“目录”，获得《目前国内双抗在研企业和品种目录》

这其中，拥有PD-1类药物的四家国内企业最引人关注。

信达生物此前一直在着力开发PD-1/PD-L1双抗，因此进度靠前；君实则在2019年开始重点开发ADC药物，双抗开发相对较晚，今年2月份刚申报临床；恒瑞则早在2018年7月PD-1还未获批之时，就已经启动了PD-L1/TGF-β双抗的临床试验；百济神州虽然双抗进度不快，但是一口气开发了4个。数量上完胜另三家。

国内的双特异性抗体正在飞速发展，很多老牌跨国药企业也在虎视眈眈，据不完全统计，辉瑞、赛诺菲、礼来等至少15家跨国药企建立了双特异性抗体研发技术平台，罗氏、安进都有超过10款双特异性抗体进入临床，试图争夺PD-1之后的双特异性抗体市场。