【重磅综述 】肠道菌群与老年健康：从结果中寻找根源

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翻译 by 孙晓燕 杨宽 单贺珍 刘迪

人体肠道中共生着众多菌群，它们的一举一动关系着机体的多项生理活动。同时，机体的动态变化也关乎着肠道菌群的“命运走向”。目前，越来越多的研究表明，人体的衰老也会引发肠道菌群的变化。那么，这一变化是如何发生的？肠道菌群的紊乱是否会反作用于宿主？2020年8月，来自麦克马斯特大学的Dawn M.E. Bowdish教授团队在Cell Host & Microbe上发表综述文章“The Gut Microbiota and Unhealthy Aging: Disentangling Cause from Consequence”，系统地解答了机体生理与免疫变化导致肠道菌群失调的原因，阐明了肠道菌群紊乱对于老年健康状态的影响程度，同时还提供了借助“肠道菌群”实现健康衰老的干预方法。

本文通讯作者Dawn M.E. Bowdish （图片源于网络）

肠道菌群会随着年龄的增长发生显著变化，但目前尚不清楚生理变化、年龄相关炎症（免疫衰老）、饮食、药物或慢性健康状况对于肠道菌群变化的影响程度。人群研究发现，长寿和衰弱个体的菌群之间存在显著的差异，但这些差异对个体晚年健康产生的有害或有益影响程度还是未知的。在模式生物中的研究表明，与衰老相关的微生物失调会改变肠道通透性，导致全身炎症和过早死亡，但是还不能明确其中的因果关系。本篇综述系统地阐述了生理和免疫变化是如何导致菌群失调，并分析了菌群失调对老年健康状态的影响程度。同时还讨论了可能对饮食及益生菌干预更加敏感的衰老菌群特点，以及通过增加微生物多样性可以改善老年人的健康状况。

“每个人都想长生，但没有人想变老。”乔纳森·斯威夫特的这句话体现了西方对年老观念的一个悖论。我们渴望长寿以及相应的健康和独立，但我们拒绝接受可能同时伴随而来的脆弱和依赖。我们对衰老的恐惧影响了我们实现健康衰老。当人们意识到他们无法控制自己晚年的健康状态或死亡时，就会放弃健康行为（如健康饮食、锻炼、预防性健康措施）。社会经济差距会影响人们的寿命和健康寿命，基于行为生态学的研究体系可以对此进行解释。社会经济地位是长寿的最大预测因素，因为它提供或限制了采取健康行为的机会。众所周知，在家庭、社区和工作场所中，多样化的饮食、体育活动和安全的环境可以降低慢性病的患病风险，从而提高健康水平、延长寿命。这些与健康相关的行为也有助于形成和维持机体的健康菌群，但肠道菌群是否直接有助于健康衰老尚不清楚。将同样的行为生态学模型应用于衰老肠道菌群的研究，可能会成为我们在公共卫生方面宣传长寿和健康生活的重要工具。如果菌群随着年龄的增长而变化，但这不能被饮食、运动或其他因素所改变，那将不会鼓励我们采取“照顾”菌群的行为（例如，富含纤维的饮食）。另一方面，如果某些特定的微生物会有害或有益于某些健康状况，我们就可以采取某些行动影响这些微生物，从而使机体更加健康。本文讨论了健康和不健康衰老时菌群的变化，评估了这些变化中哪些可能是直接原因，并归纳了具有干预潜力的衰老菌群的特征。

年龄相关的肠道生理变化可能会改变菌群

在人成长早期，菌群是处于动态变化的，微小的多样性变化一直持续到中年（约40岁），此后有一段相对稳定的时期。这一稳定性丧失以及年龄相关的失调开始的时间点可能因人而异，如果部分由衰老生理学的变化引起，则与生物年龄（即生理年龄）的相关性更大。弄清年龄、药物、饮食和并发症对微生物失调的相对贡献是一个挑战（图1）；然而，在小鼠、鱼类、线虫和果蝇等模式生物中均已报道了肠道菌群与年龄相关的变化，表明至少在某种程度上菌群失调是衰老的特征之一。同样地，大量对老年人进行的关于饮食、生活方式和药物的详细调查表明，某些微生物的增加或减少是随着年龄的增长而发生的。肠道会发生年龄相关的生理变化，由于菌群在很大程度上依赖于肠道生理的状态，这些变化可能会导致某些微生物的存在或生长。在模式生物中，干预年龄相关的肠道生理变化可缓解微生物失调，甚至延长寿命。例如，小鼠体内产生的粘蛋白会随着年龄的增长而减少，从而形成一层更薄、不连续的粘液层。粘蛋白在胃肠道内作为保护性“内衬”，防止微生物与上皮细胞直接相互作用。当这层“内衬”失去时，正常情况下不会与上皮层相互作用的微生物会引起炎症反应。同时，它也是梭状芽孢杆菌、阿克曼氏杆菌、双歧杆菌和类杆菌中许多菌株的营养源，这些菌株也都显示出随年龄变化的现象。可以代谢粘蛋白的微生物如阿克曼菌、脆弱类杆菌、外阴细菌、双歧杆菌和普氏杆菌是否会导致粘蛋白层随年龄的降解尚不清楚，尤其是粘蛋白代谢微生物如拟杆菌和嗜粘液菌在百岁老人中增加，因此被认为是有益的。嗜粘液菌具有代谢粘蛋白的能力同时也可以刺激粘蛋白产生。一些菌株的补充已经被证明可以改善与年龄相关的粘蛋白损失，并具有积极的健康和免疫作用，包括延长早衰小鼠的寿命。关于是否有年龄相关的肠功能改变仍存在诸多争论，不过，多项研究支持细胞旁通透性增加和结肠转运减少是年龄相关的肠功能变化。目前的共识是，结肠运输减少可能是由于肠道老化的生理变化造成的，而通透性增加是由于年龄或健康状况相关的炎症导致。局部炎症可受到菌群变化直接或间接的调节。

持续慢性炎症造成肠道通透性增加和微生物失调

衰老，以及伴随衰老而来的慢性健康和代谢状况，会表现出轻微的慢性炎症增加。炎性细胞因子（比如白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF））水平高于同龄平均水平的个体，更倾向于发展为慢性健康问题或衰弱，表现为活动较少，过早死亡。“炎性衰老”也影响着肠道完整性，并与菌群的变化存在着因果关系（图1）。老年TNF敲除小鼠（18月龄以上）没有表现出与野生型（WT）小鼠相同程度的菌群失调，抗TNF治疗后，老年而非年轻小鼠的微生物组发生了显著变化。同样，在缺乏炎症信号负调节因子NLRP12的小鼠中，具有结肠炎保护作用的乳酸菌减少，而可以促进结肠炎的丹毒菌则以TNF和IL-6依赖的方式增加。两项研究都发现这些物种相对丰度的变化是TNF依赖性的，这一事实表明这些物种的变化可能更依赖于炎症而不是年龄。这些微生物可以更好地适应局部氧化还原和营养环境的变化，因此更适宜生存，使它们在炎性肠道中具有竞争优势。这可以解释为什么几乎所有的慢性炎症疾病（如心血管疾病、痴呆和炎症性疾病）都与微生物失调有关，并且特定的微生物在炎症反应过程中会发生丢失或受到干扰。炎性细胞因子的高表达可以减少紧密连接蛋白（如zonulin和claudins）的表达，从而增加肠道通透性，诱发长期炎症。

肠道驻留和招募的髓系细胞是维持肠道完整性的关键，能够应对菌群的扰动。髓系细胞对年龄相关炎症反应特别敏感。慢性炎症损害单核细胞和中性粒细胞的发育以及组织巨噬细胞的功能。这些细胞吞噬能力会发生下降，失调或过度的炎症反应最终导致病理性改变。髓系免疫细胞衰老导致屏障功能受损或菌群功能障碍的程度尚未完全阐明，但减少慢性炎症可以改善髓系细胞功能障碍并维持菌群稳态。

虽然年龄相关的变化对肠道驻留的淋巴细胞的作用还没有明确，但在淋巴细胞群中似乎既有菌群依赖性的变化，也有年龄依赖性的变化。衰老的肠道变化与艾滋病毒感染者的肠道变化有很强的相似性。在这两种情况下，常驻T细胞（尤其是CD4+ T细胞）的数量减少或功能衰退，这可能是导致微生物失调、肠道通透性和全身炎症的原因。尽管淋巴细胞年龄相关的变化与微生物失调之间的因果关系尚未被证实，但对感染猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus, SIV）的灵长类动物的研究表明，CD4+ T细胞数量在抗病毒治疗后增加，微生物失调得到部分逆转。有趣的是，在衰老、艾滋病病毒感染或患有炎症性肠道疾病的情况下，炎症肠道中微生物数量增加的情况都是相当保守的，意味着这些微生物可以更好地适应炎症肠道，而与特定的健康状况无关（表1）。

表1 与人类健康状况和健康指标相关的微生物

长寿与衰弱的区别

通过对特别长寿的人群（即百岁及百岁以上老人）的研究发现，他们体内的菌群往往更加多样化，微生物类群的数量也往往更多（图1）。α多样性似乎是一个长寿的合理预测因子，这意味着维持或促进菌群多样性的饮食和其他干预措施可以在老年人中推行，但还未经证实。即使世界上不同地方的百岁老人（即中国人和意大利人）中，乳螺菌、瘤胃菌和阿克曼氏菌的数量也很丰富，这些微生物种类可能是长寿和健康菌群的普遍特征。这引起了人们的关注，因为特定微生物和疾病之间的许多联系会因地理位置而异。长寿动物的微生物宏基因组分析发现，一些与获取营养有关的基因得到了富集。然而，在所有与长寿和健康相关的生活方式因素中，饮食尤其是高纤维饮食是最常被采用的一种。菌群组成的差异是个体间预期年龄差异的原因，还是不同生活方式的结果，这是一个具有挑战性的问题。与之相反，模式动物的数据表明，与年龄相关的微生物失调会导致过早死亡。当中年鳉鱼接受来源于年轻机体的菌群时，它们的寿命延长了，而果蝇的老年菌群可以增加肠道通透性、诱导过早死亡。

图1 老年菌群的变化

与年龄相关的菌群变化是由生理、生活方式和健康状况引起的。每一个因素都与菌群中某些种类的相对丰度变化有关。图中列出了一些可能解释这些丰度变化的行为、代谢和生理机制。

目前科学家选择了不健康衰老中的极端情况—衰弱群体进行研究。衰弱被定义为“一种由于多种生理系统发生衰老相关的功能下降（包括应对日常或急性压力的能力），而导致的临床上可识别的脆弱性增加状态”。衰弱并不一定代表健康状况不佳，健康状况复杂的相对年轻个体也可能表现出衰弱。虽然衰弱个体多患有与衰老相关的许多疾病（如肌肉减少症、行动不便、慢性健康状况），但患有某种衰老相关疾病并不能代表此人处于衰弱状态。量化衰弱很复杂却很关键。因为相比于实际年龄，量化衰弱水平能更好地预测寿命和患病风险。因此，衰弱人群微生物组的组成不同于衰老微生物组，且它们不可互换。关于衰弱的研究可以为疾病相关生态失调的研究提供补充，但也不能取代。

衰弱人群肠道菌群的一致的特征是多样性的丧失。造成这种多样性丧失的原因很复杂，包括饮食改变、运动减少、长期居住在护理机构、接触抗生素量的增加和药物变化。居住在社区的老年人在服用抗生素时肠道菌群多样性急剧下降，但他们的菌群最终“反弹”，恢复至其原有的状态。在服用抗生素的衰弱老年人中，多样性的丧失并不明显，这则是因为他们一开始就缺乏多样性。据报道，除了α多样性降低外，衰弱群体的肠道菌群中的部分种属会增加，包括杆菌（如细长真杆菌）和红蝽杆菌（如迟缓埃格特菌），而毛螺菌、瘤胃球菌、白粉菌、普氏菌及潜在的“益生菌”物种如普氏粪杆菌则会减少。衰弱群体的肠道菌群的组成与衰弱程度、心理健康、肌肉减少症、全身炎症和其他健康状况相关，但尚不清楚互为因果关系还是仅存在关联。

已有证据表明衰弱状态伴随着系统性炎性衰老，但仍无数据表明衰弱的肠道比衰老肠道具有更高的渗透性或粘蛋白耗尽性，或它是否具有与微生物失调相关的任何其他特征。相反，目前饮食组成被认为导致衰弱菌群的因素之一。饮食，特别是低纤维/蔬菜和高饱和脂肪/糖的饮食会导致衰弱微生物组。而缺乏纤维的饮食似乎是导致长期生活在护理机构中的人菌群减少的主要原因。

衰弱者与长寿者的一个共同特征是与营养获取、炎症调节和肠道完整性相关的特定菌群代谢物的变化。目前大量文章指出，产生短链脂肪酸(short-chain fatty-acid，SCFA)的微生物种减少；但由于富含纤维的食物减少似乎与衰弱密切相关，目前很难确定其因果关系。SCFAs包括丁酸盐、丙酸盐、乙酸盐、乳酸和乙酸，其中丁酸盐促进上皮细胞增殖并增加紧密连接蛋白的表达，是肠道屏障功能的重要介质。其他SCFA是肠道常驻微生物的能量来源，为菌群多样性提供支持。可以产生SCFA的菌种（如毛螺菌和瘤胃球菌）表现出与年龄和衰弱相关的减少是否直接影响屏障功能障碍或晚年健康仍有待确定。一项衰老小鼠研究结果表明，在饮食不变情况下，小鼠粪便中丁酸盐随年龄的增加而增加。这表明SCFA与年龄和衰弱相关的降低现象可能归因于饮食变化，而不是实际年龄或健康状况。有趣的是，来自老年小鼠的富含丁酸盐的菌群对神经发生有益，但没有改变肠道完整性，这意味着丁酸盐的益处不仅限于在肠道完整性中发挥作用。

菌群和肠道生理的性别差异

男性比女性更可能患有心血管疾病等慢性炎症，同时女性更有可能长寿，且在衰弱状态下度过更长的晚年。男性和女性生理学的差异，如脂肪分布、葡萄糖代谢和特定的炎症介质可能会导致年龄相关的免疫功能障碍，并最终导致微生物失调。

在动物模型中，性成熟后两性之间的微生物组成出现差异，暗示性激素是微生物组性别差异的驱动因素。在C57BL/6小鼠中，雌性微生物组中乳杆菌的相对丰度更高，而雄性微生物组中存在更多的瘤胃菌和理研菌。这些差异在何种程度有助于易感性或对健康状况的保护尚不清楚，将雌性小鼠的菌群在无菌小鼠中定植，与被雄性菌群定植相比，其细胞炎症减少。重要的是，这些变化与受体小鼠的性别无关。在人类中，性别差异并未得到很好的研究，但研究表明年轻（<40岁）女性的α多样性更高，并且拟杆菌和普氏菌的相对丰度因性别而异。在小鼠中，由于雌激素介导的紧密连接蛋白增加，与年龄相关的性激素变化已被证明会影响通透性。但性激素对人体肠道生理和微生物生态失调的影响程度仍待确定。在人类中，饮食、地理和健康状况可能比生物性别对菌群的影响更大。

衰老干预

由于肠道生理变化而导致的衰老微生物组变化不会轻易改变；然而，那些由饮食或与年龄相关的炎症引起且本身可以通过饮食和运动来改善的变化，是衰老微生物组干预的靶标。尽管涉及饮食调整和使用益生菌的干预措施在健康的年轻人中显示出短暂的些许影响，但衰老微生物组多样性的降低可能使其更易于干预。事实上，在小鼠模型中，中年时期的干预可以在晚年产生有益影响。

如前所述，肠道微生物组中许多与年龄及衰弱相关的变化都是不良饮食的特征。已有研究发现对老年人采用富含纤维的“地中海”饮食的干预措施可以改善其健康状态并将全因死亡率降低50%。此外，这些饮食干预已被证明可以增加微生物多样性和SCFA，并减少全身炎症。尽管也可以通过采用健康饮食改善或预防与全身炎症相关的晚年健康状况（例如心血管疾病、衰弱），但确定这在人类中是否存在因果关系仍具挑战性。益生菌也被用于改善免疫功能，包括改善疫苗接种反应和减少感染、衰弱及其他晚年健康状况（如心血管疾病）。当前的益生菌治疗方法是基于那些人类肠道中不固有的菌株，它们不会永久存在于肠道中，并且可能通过定植抗性等非特定机制发挥其有益作用。具有促进健康作用的共生微生物会随着年龄的增长或与年龄有关的健康状况而减少，识别这些微生物可以更好地改善晚年的健康状况，而重新引入在衰老过程中失去的微生物代谢物可能比引入活菌更为有效和安全。

展望

目前，科学家们正利用模式生物开展特定微生物-宿主相互作用的研究，这种相互作用与肠道的可渗透性和早期死亡率相关。利用嗜黏蛋白阿克曼菌进行的初步临床试验证明了使用这些微生物的价值。随着科学家们鉴定出了更多菌株、特定的微生物基因通路以及与健康衰老相关的代谢物，科学家们将能够实现对特定的健康状况进行靶向治疗，或靶向对抗某些药物破坏菌群的副作用。在了解个别微生物或微生物基因改变衰老轨迹的机制之前，需要采用更广泛的干预措施。一些微生物群在应对年龄、慢性疾病和其他炎症条件时持续变化，这意味着减少系统和局部炎症可能有直接的健康益处。用饮食中的钨酸盐或铁来改变受影响的肠道氧化还原状态，已被证明可以防止致结肠炎肠杆菌的生长。同样，一些常见的廉价药物（如二甲双胍），除了具有预期的代谢作用外，还可以降低微生物菌群失调的速度。这些治疗方法可能是非特异性的，但它们具有价格便宜的优势，因此容易被纳入健康老龄化计划。

总结

正如儿科研究告诉我们儿童不是“小大人”，性别差异研究告诉我们女性更不是“小男人”，研究中要谨记高龄是一个独特的发展阶段，老年人也不只是其慢性健康状况的总和。衰老人群的菌群，就像衰老本身一样，其复原能力降低。抗生素的使用、饮食结构的变化、药物治疗和生活方式等对老年人的肠道菌群组成有很大的影响，甚至是灾难性的影响。虽然这种缺乏弹性的情况会导致问题，但它也可能提供机会。在健康的年轻人中，饮食和益生菌干预的影响通常是短暂且最小的，而在老年人和衰弱的成年人中，它们似乎有更明显和持久的影响。采用“微生物保护”饮食的障碍与遵守任何饮食建议的障碍相同。行动方便、独立、经济自主的老年人已经遵守了公共卫生建议的健康和平衡饮食，而经济、行动和自主性受限的老年人虽然乐意但无法遵守。具有讽刺意味的是，开发“益生菌药物”来改善与年龄有关的健康状况，可能比饮食干预更容易纳入常规护理，这是因为老年人普遍能够获得医疗保健，获得药物时在经济层面上也不存在严重障碍。在人口层面上，老龄化是一个不平衡、非均一的过程，某些人群比其他人老得更快。然而，肠道微生物组在处于最不利地位的人身上最容易被操纵。基于这一事实，再加上公众对于了解微生物组知识的热情，可以为改善晚年健康提供一个独特的干预靶点。同时需要继续向行为生态学家学习，并与他们合作，以确保通过操纵微生物组来改善自己的衰老轨迹的信息不会对那些不能采取这些方法和手段的人产生消极作用。

来源：老顽童说

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原标题：《【重磅综述 】肠道菌群与老年健康：从结果中寻找根源》

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