揭秘CAR-T上市历程：审评完成后，监管层又讨论了5个月

王立群认为：CAR-T市场竞争最终仅2-3家能胜出

文丨雷公

近期围绕CAR-T的话题依然不断。

7月18日，复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液（商品名奕凯达）刚刚在上海举行正式上市会，7月20日华润医药就宣布以8亿港元收购永泰生物10%的股份，进入CAR-T市场。

市场普遍认为，复星凯特的CAR-T获批之后，申报审批路径已经打通，后续产品上市速度会大大加快。但从首款CAR-T的获批经历来看，药监部门对细胞免疫疗法这一类产品的态度还是非常谨慎的。

复星凯特创始人、公司原总裁王立群对健识局表示：“奕凯达成为中国免疫细胞疗法的先驱者，之后的CAR-T产品获批速度有望大幅加快，但行业审批以及监管势必趋严，因为现在有了对标，又有了以临床价值为导向的新指导原则。”

目前在复星凯特身后，国内申报临床的CAR-T产品已超过30家。后来者是否还需要趟过未知区域？

01 曾预计5年完成审批 实际用时3年

自体CAR-T疗法不同于一般药物，是从患者体内提取T细胞，导入针对抗肿瘤的受体基因，并帮助T细胞激活的其它基因片段，改造后T细胞在体外扩增培养后，回输到患者体内。复星凯特的“奕凯达”主要用于大B细胞淋巴瘤的治疗。

拿到批文的当天，复星凯特创始人、公司原总裁王立群博士在朋友圈写道：“终于画上了句号。感激和祝贺所有为之付出的人。”

王立群对健识局回忆，当时复星医药与Kite医药成立合资公司复星凯特引进CAR-T产品时，公司乐观估计CAR-T可在5年内获批上市，依据是：2012年美国Kite公司从美国国家癌症中心引进这款CAR-T、并在美国开始临床算起，到2017年10月FDA批准其在美上市，用了5年多的时间。

中国国家药监局在2017年底连续发布了两个关于“细胞治疗产品”的指导性文件。加上有美国的获批经验在先，复星凯特当时认为CAR-T产品将能很快被监管部门认可。

但是从2018年5月正式向国家药监局提交CAR-T的临床试验申请，到2021年6月获批，复星凯特还是等了3年多的时间。复星凯特在国内第5个拿到CAR-T临床批件。不过在临床环节，公司感受到了来自监管层的压力。

“以往创新药临床试验阶段很少受到第三方监管。”王立群向健识局表示，复星凯特奕凯达则是全程监管，“在上市审评的核查中，药监部门的检查极其严格，原本4个临床试验中心只要检查2个就能过关，但对复星凯特的CAR-T不仅做到100%的临床稽查，还让研究者现场读片，生怕在任何数据稽查环节出现偏差。”

因此首款国产CAR-T上市进程会偏慢。

02审评完成后，药监部门又讨论了5个月

自体细胞免疫疗法针对末线患者，临床试验阶段的优势在于不需要双盲，也无需建立临床对照组。但CAR-T临床和使用中会面临最严峻的问题：全过程无菌和可追溯。

正因为CAR-T需要采血和回输患者体内，医院和药企需要保证在整个过程中产品不被污染，质量达到可控并符合要求。尤其复星凯特是国内第一款CAR-T，监管部门必须要确认整个过程风险可控。

为此，国家药审中心召集业内专家以及多家申报企业，进行反复论证、推演、讨论，最终监管部门才确定了控制风险的规范和标准。

王立群回忆道，复星凯特在临床招募阶段得到国内医院机构顶级专家的支持，他们都希望能接触到中国乃至全球最新的治疗技术。CAR-T能够获批，医疗机构的专业能力和全力支持是功不可没的。

在监管部门、医院以及药企的通力合作下，复星凯特CAR-T产品的审批也越来越顺利。从临床申报时位列第13，到获批临床试验时排名第5，最终实现反超，成为国内首个且唯一获批上市的细胞免疫疗法。

健识局获悉，早在今年1月，药审中心对于复星凯特CAR-T的技术审批流程已基本完成，这之后的5个月监管部门都在讨论责任界定，探讨如何更好保障并避免监管上出现漏洞。

因此才有王立群所说的“今后国内细胞免疫疗法的审批会快但也会趋严”。

03CAR-T竞争激烈，最终仅2-3家能在市场胜出

据健识局的不完全统计，目前国家药监局已收到CAR-T疗法的上市申请超过26项。除复星凯特获批之外，还有药明巨诺、亘喜生物、永泰生物等企业均已进入临床申报环节。

业界曾传出：CAR-T产品如此一窝蜂而上，会不会成为下一个PD-1？对此，王立群向健识局表示：“肯定不会。”

事实上，各家在靶点CD-19和CAR-T设计上并无本质差别，最大的差别是生产工艺和质量管控，不是每个CD19的CAR-T都能成功。同时，细胞免疫疗法受自体的局限性影响，无法规模化生产，产能低而产品成本居高不下。

诺华CAR-T产品2017年获美国食药监局上市批准，市场定价为47万美元。这是可能是目前CAR-T产品最致命的“软肋”。

今年6月底，一份标记为复星凯特销售订单在网络流传，该订单显示：奕凯达的零售价格为120万元/袋（约68ml）。复星凯特方面回应称：目前定价方案尚未最终确定，正在进行多方沟通中。

王立群判断：今后CAR-T市场的竞争将趋于白热化，同靶点的产品仅有两到三家企业最终能在市场中胜出，相关公司可能会更换靶点或修改申报适应症。

正是因为完全看清了自体细胞治疗商业运营中的一些痛点，王立群则选择抽身而退，重新出发再创业。

王立群的新公司星奕昂（上海）生物科技有限公司将重点开发iPSC-CAR-NK异体细胞疗法。王立群表示：“NK细胞疗法和CAR-T产品相比最大的优势是可从健康人中取样，并可实现批量化生产现货供应, 用于实体瘤治疗”。

王立群希望借助过去4年CAR-T产品的生产和获批经验，以及对科学发展的认知，推出相关创新产品。现在的王立群，回到了最初创业时的原点：在短短的一个月的时间内，星奕昂招聘了十几位员工，公司也开启了园区研发生产设施的设计和装修。

CAR-T之后，细胞疗法还会不会有更大突破？王立群对此信心满满。只不过CAR-T的红海，他不愿意再趟了。

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