【学术前沿】 连续取得进展！陈志南/蒋建利/边惠洁揭示TFF3 诱导的粘膜恢复和结直肠癌进展的潜在…

在了解结直肠癌 (CRC) 进展和肠粘膜修复的分子机制方面的主要差距阻碍了胃肠道疾病的治疗发展。据报道，Trefoil因子 3 (TFF3) 与 CRC 进展和肠粘膜修复有关；然而，TFF3 如何驱动肿瘤变得更具侵袭性或转移性以及 TFF3 如何促进肠粘膜修复仍知之甚少。

2021年7月14日，空军军医大学陈志南，蒋建利及边惠洁共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“CD147 receptor is essential for TFF3-mediated signaling regulating colorectal cancer progression”的研究论文，该研究发现 CRC 中上调的 TFF3 预测了较差的总体存活率。TFF3 缺陷损害粘膜恢复和腺癌发生。

CD147 是一种膜蛋白，被鉴定为 TFF3 的结合伴侣。通过与 CD147 结合，TFF3 增强了 CD147-CD44s 相互作用，导致STAT3激活和前列腺素 G/H 合酶 2 (PTGS2) 表达，这对于 TFF3 诱导的迁移、增殖和侵袭是必不可少的。PTGS2 衍生的 PGE2 与前列腺素 E2 受体 EP4 亚型（PTGER4）结合，并有助于 TFF3 刺激的 CRC 进展。TFF3-CD147 相互作用的溶液 NMR 研究揭示了对 TFF3 结合和诱导 PTGS2 表达至关重要的关键残基。PTGS2 抑制剂削弱了 TFF3 增强粘膜恢复的能力。使用竞争性抑制抗体或 PTGS2 抑制剂阻断 TFF3-CD147 信号传导可减少小鼠的 CRC 肺转移。总之，该研究结果提供了强有力的证据，表明 CD147 是 TFF3 的新型受体，PTGS2 信号传导对于 TFF3 诱导的粘膜恢复和 CRC 进展至关重要，这拓宽并加深了对Trefoil因子分子功能的理解。

另外，2021年5月27日，空军军医大学边惠洁及陈志南（第一作者为刘泽昆）共同通讯在Molecular Cancer 在线发表题为“EYA2 suppresses the progression of hepatocellular carcinoma via SOCS3-mediated blockade of JAK/STAT signaling”的研究论文，该研究发现在肝癌组织中发现了新的EYA2体细胞突变p.Ala510Glu。在肝癌中，EYA2的表达下调，与肿瘤的大小（P = 0.001），肝癌分期（P = 0.016）和肿瘤分化（P = 0.048）有关。肝癌患者中高水平的EYA2与预后良好相关（P = 0.003）。功能丧失和功能获得实验的结果表明，在体外，EYA2的敲低增强，而EYA2的过表达减弱增殖，克隆形成，侵袭和迁移。小鼠肝细胞特异性EYA2的缺失显著促进了二乙基亚硝胺诱导的HCC的发展。EYA2在肝癌中也因异常的CpG甲基化而下调。在机制上，EYA2与DACH1结合以转录方式调节SOCS3的表达，从而通过SOCS3介导的JAK / STAT信号通路的阻断来抑制HCC的进程。总之，该研究鉴定并验证了EYA2作为HCC中的抑癌基因，为HCC发病机理提供了新的见解（点击阅读）。

2021年5月17日，空军军医大学陈志南，朱平及边惠洁共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Safety and efficacy of meplazumab in healthy volunteers and COVID-19 patients: a randomized phase 1 and an exploratory phase 2 trial”的研究论文，该研究进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的1期临床试验，以评估meplazumab在健康受试者中的安全性，耐受性和药代动力学，并进行了开放标签，并发的对照附加探索性2期探索性在COVID-19患者中的疗效研究。研究结果表明，在健康志愿者中，meplazumab具有良好的安全性和耐受性，表明meplazumab可以以良好的安全性促进患者从COVID-19肺炎的康复（点击阅读）。

尽管 CRC 的存活率有所提高，但 CRC 仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。有证据表明慢性炎症使结直肠组织易患癌症，并且一些关键因素如trefoil 因子、前列腺素 G/H 合酶 2 (PTGS2) 和STAT3是参与维持粘膜完整性，是涉及CRC 的潜在分子机制。

在胃肠道损伤后观察到 TFF 肽的表达增加。研究表明，主要由肠道杯状细胞表达的 TFF3 在保护肠粘膜免受各种损伤方面发挥着重要作用。通过促进细胞迁移和抑制细胞凋亡和失巢凋亡来促进粘膜恢复。研究报告说，TFF3 表达在人类癌症（包括 CRC）的发展和进展过程中增加。此外，体外研究表明，TFF3 刺激存活，增殖、侵袭和转移，并抑制 CRC 细胞的凋亡，表明 TFF3 调节肿瘤发生的关键功能特征。然而，TFF3 调节 CRC 进展的精确分子机制仍不清楚。

作为肠粘液的组成部分，结肠 TFF3 主要以高分子量异聚体形式存在，TFF3 可以从 TFF3-FCGBP 异聚体复合物中释放出来。越来越多的证据表明，TFF3 的功能是由多种信号通路介导的，包括胃细胞系中的丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、结肠癌细胞中的磷脂酰肌醇-3-激酶-AKT (PI3K-AKT) 和 STAT3以及大鼠肠上皮中的核因子 kappa B (NF-κB) 通路细胞系， 然而，TFF3 激活这些信号通路的机制仍然难以捉摸。

最近，据报道趋化因子受体 4 和 7（CXCR4 和 CXCR7）介导 TFF3 诱导的细胞迁移，但不介导人结膜上皮细胞中的细胞增殖和 MAPK 激活。富含亮氨酸的重复序列和含有免疫球蛋白样结构域的 nogo受体相互作用蛋白 2 (LINGO2) 被表征为 TFF3 的结合伴侣，并且抗 LINGO2 抗体可阻断 TFF3 诱导的人巨噬细胞/单核细胞系 U937 中 IL-10 的产生。TFF3 与 LINGO2 的结合逆转了 LINGO2 对表皮生长因子受体 (EGFR) 的抑制，导致 EGFR 激活增强。关于 TFF3 的其他信号转导数据仍然难以捉摸。

该研究表明 CD147 是一种跨膜蛋白，是 TFF3 的新型受体。当 TFF3 与 CD147 结合时，它会促进 CD147 和 CD44（标准同种型 CD44s）之间的相互作用，导致原癌基因酪氨酸蛋白激酶 SRC 和 STAT3 信号传导的激活以及 PTGS2 的表达升高。这些事件对于 TFF3 刺激的细胞迁移、侵袭和增殖至关重要。使用竞争性抗体或 PTGS2 抑制剂阻断 TFF3-CD147 相互作用可减少 CRC 肺转移。这些发现为胃肠道疾病的治疗发展铺平了道路。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00677-2

来源：iNature

原标题：《【学术前沿】 连续取得进展！陈志南/蒋建利/边惠洁揭示TFF3 诱导的粘膜恢复和结直肠癌进展的潜在分子机制》

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