雷鸣：中国每年有8万人死于抗生素滥用

主讲人：雷鸣【国家蛋白质科学中心·上海（筹）主任兼上海生科院生化与细胞所副所长】

主题：了解人类健康与疾病的金钥匙----蛋白质科学

时间：2015年7月18日

主办：上海科普大讲坛

【编者按】

以基因测序为典型的遗传学和蛋白质科学是生命科学对机理理解的两大重要手段。在以蛋白质科学为主题的“上海科普大讲坛”上，国家蛋白质科学中心•上海主任雷鸣为公众普及蛋白质科学的知识，他谈及了抗生素、艾滋病、白血病与蛋白质的关系。雷鸣还提到，我国抗生素的使用情况令人担忧，每年有8万人死于抗生素滥用。

以下是雷鸣授权澎湃新闻（www.thepaper.cn）发表的讲座内容：

今天跟大家聊一聊蛋白质科学和现代生命科学，尤其是和疾病、健康相关的话题。从我的角度出发和大家谈一谈蛋白质科学和现代医学。

以我个人的理解，生命科学已经进入到了用生命科学对机理的理解，来指导人类健康生活的阶段。具体有两大手段，一是遗传学手段，以基因测序技术为典型代表。二是我们今天谈到的蛋白质科学。基因测序对于人类疾病的发生发展、正常生理过程中相关事件的发现，具有非常强大的能力。蛋白质科学对于我们理解这些事件的发生发展和致病机理等，都具有重要作用，所以说这两大手段，在生命科学中互补，又互相倚重。

首先介绍一下什么是蛋白质。一提到蛋白质，大家自然而然的就会想到鸡蛋，顾名思义鸡蛋有蛋白，蛋白里面有丰富的蛋白质。蛋白质到底是什么呢？从三维结构的示意图可以看到，蛋白质的结构就像一团线一样，有一些长的特别像电话线，有螺旋状的结构，这是蛋白质非常基础的结构特征。大家都知道DNA结构是非常有规律的双螺旋，而蛋白质的结构则是没有严格规律性的复杂三维结构。

蛋白质是由氨基酸组成的，人的体内有20种氨基酸，这20种氨基酸就好像英语里的26个字母，这26个字母可以有无穷种组合，加上它们的长度也不一样，最终组成了蛋白质。任何一种氨基酸的排列顺序都决定了这个序列所产生的蛋白质的结构唯一性，也就决定了它的功能，所以说蛋白质的结构和功能，是由序列来决定的。

下面给大家介绍一下蛋白质在细胞里的功能。我们身处在一个有很多病原体的复杂环境之中，这些病原体随时会侵染我们的身体。但我们的身体有着很强大的防御体系，可以把这些病原体挡在外面。病原体可以识别人体的细胞，当病原体进入体内时，我们还有一套免疫体系和防御体系应对，身体就会产生适用于它的抗体，抗体识别病原体，巨噬细胞识别它并把它吃掉，这样病原体就不能够感染人的机体。

此外，蛋白质还为机体提供能源与动力。人之所以能够走路、呼吸、说话，做各种各样的动作，就是因为我们有能源系统，我们人体的能源分子是什么？ATP（三磷酸腺苷）变成ADP（ATP水解）的过程能产生大量能量，为人体提供能源。可以把ATP分子想象成人体的汽油，这个汽油不是凭空出现的，而是靠人体内非常复杂的蛋白质机器，由最简单的分子合成ATP，相当于人体内有一个 “炼油厂”，为人体这辆汽车产生“汽油”。

从很早开始人类就用火加工食品，吃熟的食品，实际上就是对蛋白质的一种加工，这个过程其实就是蛋白质经过加热变性。这是人类对蛋白质最早的改造。现代医学里包含很多蛋白质研究的过程，对某类疾病的征服，实际是对相关蛋白质某一个点的理解。和疾病斗争也是蛋白质研究的重要目标，从古到今人类历史上发生过很多次瘟疫，如鼠疫曾经造成数千万人死亡，但是随着人类科学的进步，人们逐渐对疾病有了认识，有了预防和治疗的手段。

抗生素就是蛋白质研究体现在现代医学上的一个成果。抗生素是由某些微生物在生存过程中产生的，但这些物质对其他的病原微生物有抑制和杀伤功能，所以人类利用它防御病原微生物。它可以阻碍病原微生物蛋白质的合成、细胞壁的合成以及基因的复制和转录等。1929年英国科学家亚历山大·佛莱明发现青霉菌可以抑制葡萄球菌。青霉素的发现非常重要，二次世界大战时，青霉素挽救了许多士兵的生命。青霉素被视为二次世界大战的三大发明之一，第一大发明是原子弹，第二大发明是雷达，第三大发明是青霉素。青霉素也被称为20世纪最重要的药物发现。

随着抗生素概念的出现，又出现了很多其他的抗生素。1947年美国微生物学家瓦克斯曼又在放射菌中发现并制成了治疗肺结核的链霉素。有很多疾病被抗生素有效治愈。

抗生素主要通过抑制或者杀死病原微生物来抵抗疾病，其中抑制病原微生物病原体蛋白质合成是抗生素一个作用机理之一。如果一个生物体不能产生机体中重要的分子（比如说蛋白质），它就存活不了。在细菌细胞内有一个很重要的生物大分子叫核糖体，核糖体是合成蛋白质的重要分子机器。人体里也有核糖体，人体的核糖体跟细菌的核糖体不一样。细菌根据它的DNA来生产它需要的蛋白质，但抗生素的出现阻断了合成过程，细菌生产蛋白质的过程被有效抑制。当细菌没有办法产生它需要蛋白质的时候就无法存活。所以说抗生素和蛋白质关系非常密切，只不过抗生素是抵抗、抑制细菌内蛋白质的合成。

但抗生素目前在中国的使用状态是非常令人担忧的。中国是抗生素的使用大国，每年生产21万吨，出口3万吨，其余全部自销，人均消费138克，是美国的10倍。中国每年有20万人死于药品不良反应，其中40%死于抗生素滥用。为什么这样？细菌比起人类更加有优势的地方就是细菌变异速度非常快，细菌的基因组有很多多样性。我们使用抗生素的过程，加速了细菌的自然选择。

人类从远古到现在，经过漫长的自然选择，变成了今天的人类基因组，适应现在的生活和气候，细菌也是一样。本来抗生素是一种自然选择方式，比如青霉素会抑制细胞壁生成，大部分细菌可以被它杀掉，但是如果有个别细菌，基因有所突变，它的细胞壁的生成就不会被青霉素抑制。而过度使用青霉素，就会使得能够对青霉素有抗性的细菌大量繁殖，从而使得青霉素对它就没有作用。

抗生素就是一把双刃剑，用好了可以抑制很多病原体细菌，让人类可以健康生活，用太多，将不能有效地杀死对我们身体健康造成危害的细菌。现在，可以抵抗很多抗生素的超级细菌已经出现了，基本上现有的抗生素不能有效预防或者杀掉它。超级细菌在世界各地都有，这非常可怕，一旦超级细菌变成了全球流行的传染病，这就成为一场大的灾难，如果我们缺乏有效的抵制方案，就会造成极高的死亡率，这是我们面临的非常严峻的挑战。

另外一个概念，人体是很多微生物的共生体，肠道里有很多益生菌，对于益生菌抗生素也会起作用，益生菌的蛋白质生成也会被抗生素抑制。过度使用抗生素会杀伤人体内的有效菌类和菌种，使得人体内的菌群不能保持正常的平衡关系，从而影响人体健康并导致一些疾病的产生。

从1960年到2000年全世界没有任何新型抗生素出现，这不是一个好现象。如果抗药性细菌流行，人类又缺乏有效抑制它的手段，这个问题就变得非常严峻。所以研究新型抗生素是现在医学领域和生命科学非常重要的一件事。

举个和大家息息相关的例子。比如冬天病毒性流感盛行，那么吊水对感冒没有任何用处，还会杀死体内的益生菌，因为病毒性感冒不能用抵抗细菌的药物去治疗，病毒性感冒不是由细菌导致的，所以用抗生素是没有用的。

另外一个例子是艾滋病，它最大的特点是它去感染免疫系统，这是和其他病毒最重要的不同之处。其他病毒感染人体，人体免疫系统进行抵抗，但它相当于直接感染你的抵抗组织，所以你很可能不能建立起有效的抵抗。艾滋病患者大多数不是直接死于艾滋病，而死于其他病原体感染，死因可能是任何其他传染病，因为艾滋病患者的免疫系统已经被破坏。

提到艾滋病治疗，要提一个人，何大一，美籍华裔科学家，他在1990年代发明了鸡尾酒疗法。艾滋病有两个特点，一是艾滋病毒直接侵染人的免疫系统，二是艾滋病毒的变异机率极其高，艾滋病毒就是以此来逃避人体对它的抵抗。为什么要用鸡尾酒疗法？因为这种疗法同时用多种药物对艾滋病毒进行攻击，艾滋病即使进行变异，成功躲掉全部攻击的机率也变少了。打个比方，如果艾滋病毒是一个人，一种药物攻击它的胳膊，一种药物攻击它的腿，另外一种药物攻击它的身体，它顾得了这边，顾不了那边。科学家在艾滋病出现后不长时间内利用现代蛋白质科学的手段，根据艾滋病毒的重要蛋白质结构设计并制造了一系列小分子抑制剂，通过鸡尾酒疗法就可以长期有效地控制艾滋病的病情发展。

从艾滋病研究和抗生素的例子，我们可以看出由于对蛋白质结构的精确理解和有效认识，使得我们研发药物的周期极大缩短。在过去相当长的一段时间里，人类一直被因细菌感染的疾病所困扰，由于偶然的机遇科学家发现了抗生素，而研发控制艾滋病的药物只用了十来年时间。现代医学中，在分子水平上的蛋白质科学研究和发展，是人类提高自身健康水平，有效治疗疾病的一个非常重要的手段。

第三个例子，众所周知，砒霜是一种毒药，但它能够治病吗？是的，1972年哈尔滨医科大学率先从中医药方中发现砒霜的主要成份三氧化二砷，可以对一种非常严重的白血病---急性早幼粒细胞白血病（APL）有一定的治疗效果。今天讲的故事，就是砒霜、白血病和蛋白质之间的关系。白血病大家都很清楚，它实际是一种血液病，我们常说的血癌，造成不正常的白血球大量增生。由于某些蛋白融合后，产生大量没有功能的白细胞 ，并且不受控制地增生，而正常的细胞生长受到抑制，就变成急性早幼粒细胞白血病。对于白血病的治疗，和上海有非常重要的关系，大家可能耳熟能详，我们上海血液研究所，有一个非常著名的上海方案：用砒霜（三氧化二砷）和全反式维甲酸联合使用治疗APL，缓解率达到95%，五年存活率90%，这是我们国家在白血病领域对世界医学一个非常重要的贡献。

治疗白血病和蛋白质有关系吗？这个关系非常密切，这里我把融合蛋白，用一个很形象的图说明，左边是融合蛋白质一部分，右边是另外一部分，用两个药物：三氧化二砷和全反式维甲酸、二氧化二砷结合到这个地方，实际上就是识别蛋白质空间结构的一个口袋，左边的口袋砒霜识别了，右边的口袋，被全反式维甲酸识别了，这两个东西，就好像两个塞子，塞到两个口上，所以这个“瓶子”就没有用了，被塞住的蛋白就被降解掉，所以它就不能造成大量的增生血癌的细胞。这是一个非常重要的例子，现代医学证明了，古老中医药方有符合现代医学的地方，但是我们还知之甚少。大家需要对中医中药有一个客观的认识，中医中药有它的科学性，但是理解中医中药的作用机理是需要大家去深入研究的。

我们中国的学者，用现代医学的方式解释了古老中药有效成分的作用机理，这需要我们科学工作者进一步发扬光大，可以说这是中西医结合很经典的例子之一。这是王振义院士、陈竺院士、陈赛娟院士、张亭栋教授共同完成的非常重要的一个实例，有力地说明了蛋白质科学和现代医学之间的关系。

最后讲一个例子，胰岛素。胰岛素是由胰脏内胰岛β细胞，受葡萄糖刺激分泌的一种蛋白质激素，这个激素非常著名，因为它可以治疗糖尿病。上世纪60年代，原中科院上海生物化学研究所、北京大学、中科院上海有机所共同实现了人工全合成牛胰岛素的宏伟目标，这是中国科学家在世界上第一次用人工方法合成具有与天然分子相同化学结构和生物活性的蛋白质——牛胰岛素，标志着人类在认识生命、探索生命奥秘的征途中迈出了里程碑式的步伐，开辟了人工合成蛋白质的时代。人工合成胰岛素，也为蛋白质结构工程研究开辟了新的途径。

下面介绍一下国家蛋白质科学中心的情况，蛋白质科学的意义已经说了很多，对于抗体药物、疫苗、生物技术、现代农业都具有非常重要的意义。国家蛋白质科学中心在张江已经建好，有两大功能，第一个，是国家的重大基础设施，为全国的科研院所、大学、企业等提供技术支持和服务。第二个功能，围绕蛋白质设施，我们要组建一个国家蛋白质科学研究中心，这个中心应该具有很强的科研实力，能够产出最前沿的科研成果。

最后我想说，在上海张江已经有一个非常好的集群，我们这个设施是全球生命科学领域中以大型科学仪器和先进技术集成的、首个综合性大科学设施，与上海光源、上海高研院、新药研制基地、上海科技大学等，形成非常有效、大的综合性园区，对于生命科学，尤其在上海地区有非常重要的意义。这个设施将在7月份迎来国家最后验收，它是中科院上海大科学中心的重要组成部分。我们希望能够建成高效、开放、共享、高水平国际合作、高质量创新服务的一个研究中心，打造开放、协作、创新、一流的蛋白质科学研究平台，我想这样一个平台，对于上海市建设具有全球影响力的科技创新中心，将提供强有力的支撑作用。

（本文经主讲人审订后授权发表）