专访丨炎症衰老“时钟”预测年龄相关疾病，精准医疗时代已来

100多年来，人们已经认识到免疫系统在维持人体健康和预防感染方面的重要作用。然而，直到最近几十年，科学界才发现，老年人的免疫系统炎症成分长期处于升高状态，并与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和其他疾病的发病率增加有关。

如何读懂免疫系统和衰老之间的关系？一支研究团队将人工智能方法应用于人体血液的深度免疫监测，并产生了一个可预测和反映衰老的炎症“时钟”，它可以作为诊断工具，告知医生患者的炎症负担和整体健康状况，研究人员将此称为“iAge”。

北京时间7月12日23时，上述研究成果在线发表于国际学术期刊《自然-衰老》（Nature Aging），题为“An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks human multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging”。该研究由斯坦福医学院、巴克老龄化研究所等团队联合完成。

研究通讯作者系巴克老龄化研究所副教授、人工智能和老龄化数据科学中心首席研究员David Furman，他同时也是斯坦福1000免疫项目（1KIP）的主任。他在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访时表示，“免疫系统是衰老的一个主要标志，它与年龄相关的、非传染性疾病的很多方面息息相关，因此对维持健康和长寿至关重要。我们现在第一次有了一个可靠的系统性慢性炎症的检测，这将带来特定的个体化干预措施。”

Furman说道，“今天，我很高兴能够说，精准医疗和预防保健的时代已经到来。”他还提到，这项研究是1KIP项目的一部分，该项目由Mark Davis和Furman于12年前启动，目标是研究全身慢性炎症的特征如何随衰老而变化。

Davis是斯坦福大学免疫、移植与感染研究所所长, 微生物学和免疫学教授, 以及霍华德休斯医学研究所研究员，美国国家科学院院士，伦敦皇家学会外籍院士。Davis是第一个确定T细胞受体基因的人，他目前的研究重点是理解人类免疫系统，致力于开发广泛的系统生物学方法和发明新方法，以帮助解开T细胞对癌症、自身免疫和感染性疾病的复杂反应。Davis也是这项最新研究的作者之一。

研究团队认为，和人的实际年龄相比，能量化读取出免疫系统的年龄，并确定其和衰老及健康之间的关系，这无疑是更加重要的。

衰老的第10个“特征”？

衰老过程有哪些特征？早在2013年，Guido Kroemer等人在顶级学术期刊《细胞》（Cell）发表了一篇题为“The hallmarks of aging”的综述，系统总结了衰老的9大标志。

这个9大标志包括：基因组不稳定、端粒长度缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态的丧失、营养感测失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和胞内通讯改变。而此前的很多研究也已证明，这些都与持续的系统性炎症有关。

Furman等人在论文中提到，与通常由感染引发的急性反应相反，慢性和系统性炎症被认为是由物理的、化学的或代谢刺激(“无菌性”因子)引发，如由受损细胞和环境损伤释放的，通常被称为“损伤相关分子模式”(DAMPs)。这种类型的炎症与衰老有关，其特征是低水平和持久性，最终导致组织和器官的间接损害。

论文指出，尽管这种类型的炎症反应很重要，但目前还没有标准的生物标志物来描述慢性炎症状态，此前的研究通常产生了相互矛盾的结果。

Furman对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，“从新陈代谢到神经功能障碍，再到血管退化和免疫功能下降，衰老过程会影响多个生理系统。这使得我们在试图识别预测早期年龄相关疾病的生物标志物时面临挑战。”此外，与动物衰老模型不同，衰老在人类群体中存在着巨大的差异性，“这也为我们使用人工智能和机器学习带来了额外的挑战。”

Furman认为，在上述研究人员于2013年确定的衰老过程的9大特征中，与年龄相关的免疫系统功能障碍并不在其中。“考虑到几乎每一种与年龄有关的疾病都有炎症作为病因，我们必须对随着年龄增长的免疫系统给予更多的关注，这一点越来越清楚。”

“如果你患有慢性炎症，你就会出现基因组不稳定、线粒体功能障碍和蛋白质稳定性问题，系统性慢性炎症会触发端粒缩短，以及表观遗传学改变。很明显，总的来说，这9个特征都是由体内的系统性慢性炎症引起。”他认为，炎症是衰老过程的第10个特征和标志。

炎症“时钟”iAge

此前的2019年，Davis等人在《自然-医学》（Natuer Medicine）上发表了一项研究，题为“A clinically meaningful metric of immune age derived from high-dimensional longitudinal monitoring”，Furman也是作者之一。

他们当时的这项工作主要试图解决一个问题，也就是我们观察到免疫反应通常随着年龄的增长而下降，然而这一过程在个人层面的动态尚未确定，这阻碍了个人免疫年龄的量化。在当时的研究中，研究团队使用了多种“组学”技术，在9年的时间里纵向抽样135个不同年龄的健康成年人，以捕捉人群和个人水平上的人体免疫系统变化。

研究团队当时形成了免疫衰老的高维轨迹(IMM-AGE)，它比实际年龄更好地描述了一个人的免疫状态。我们的研究表明IMM-AGE评分预测了弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）中确定的危险因素之外的全因死亡率，确立了其在临床识别危险患者方面的潜在用途。

Furman等人在这项最新的研究中进一步扩展了内容，聚焦于可溶性免疫生物标记物，并定义了系统性慢性炎症和疾病之间的关系。

衰老炎症“时钟”跟踪多种疾病、虚弱和超常长寿。

研究团队在超过1000名个体中建立了一个广泛的免疫调查(斯坦福1KIP项目))，在2007年至2016年期间获得了1001名个体（年龄8-96岁，66%为女性）的生物样本，并在斯坦福人体免疫监测中心(HIMC)进行了全面测量。在该中心，使用多种技术平台处理和分析外周血标本的基因表达、血清细胞因子水平、细胞亚群组成、细胞对多种刺激的反应和对巨细胞病毒(CMV)感染的血清阳性。对其中的902名患者，还使用包含53个特征的临床问卷进行了全面的健康评估。

对1KIP项目，Furman告诉澎湃新闻记者，该项目由Davis和他本人于12年前启动，目的是确定健康和疾病的免疫决定因素。“我们的愿景是使用系统生物学和计算免疫学来实现这一目标，特别是，我们的目标是将人类血液样本解构成数千种成分，然后来确定与年龄有关的疾病的免疫学基础。”

考虑到慢性炎症对许多人类疾病的重要性，同时缺乏标准的测量方法，研究团队使用血液免疫生物标志物的深度学习方法构建了与年龄相关的慢性炎症(iAge)的测量标准。

论文指出，iAge预测了重要的衰老表型，并为血管衰老的机制提供了见解。此外，在弗雷明汉心脏研究中，该指标与超常长寿和全因死亡率相关。研究团队发现，iAge越大的人，出现这种年龄相关性全身炎症模式的时间也越早，还更容易经历各种长期健康问题，包括免疫功能下降、心血管疾病，或是身体提早开始虚弱。

“除了能够预测慢性疾病和加速老化之外，iAge也能够预测衰老本身，它代表了从炎症角度测量一个人的年龄，因此称为iAge。”Furman表示，iAge能够告知临床医生多种病症、心血管老化、虚弱和免疫功能下降的风险。我们还能够将iAge对应到个人“免疫类型”，并为这些类型制定干预措施。“因此，iAge测试在很大程度上适用于预防医学。”

趋化因子CXCL9确认为是iAge的“最强贡献者”。

值得一提的是，这项研究将可溶性趋化因子CXCL9确认为是iAge的“最强贡献者”。研究人员发现，干扰素(IFN)相关趋化因子CXCL9与多种炎症通路基因的上调、增殖通路的下调和内皮细胞衰老有关。此外，CXCL9抑制小鼠主动脉组织的血管功能。而在一项健康老年人的验证研究中，它与亚临床心脏重塑和动脉僵硬相关。

研究团队总结道，我们确定了系统性慢性年龄相关性无菌性炎症的指标，该指标在多个队列中跟踪多种疾病表型，因此可以作为健康衰老与非健康衰老的指标。我们的研究结果也证明了免疫系统的炎症分子和血管生物学之间的联系。

精准医疗和预防保健的时代已经到来？

这项研究在1001个大队列中进行了广泛的免疫监测，识别除了衰老的免疫生物标志物，并为年龄相关的系统性慢性炎症建立了参考值。他们使用人工智能构建d导出了衰老的“炎症时钟”。

这一炎症时钟有何重要意义？研究指出，这一指标追踪了一般人群中的多种衰老表型，因此在老年医学转化方面具有极大的潜力。

研究团队在一个百岁老人的队列中进行了验证，探讨了炎症年龄和超常长寿之间的关系。该队列共包括37人，其中18人50-79岁，19人是百岁老人，其中1人在采血时99岁。他们首先根据cAge（实际年龄）和iAge对这两个群组进行排序。对于每个参与者，研究团队计算他们的cAge排序和iAge排序的差值，并使用这个差值(iAge指数)将参与者分别划分为高于总体排序均值和低于总体排序均值。

在健康和长寿方面，一个人免疫系统的“年龄”无疑比实际年龄更重要。Furman表示，“平均而言，百岁老人的免疫年龄比一般人认为的‘正常’年龄小40岁。我们还有一个例外，一个超级健康的105岁老人(住在意大利)，他的免疫系统相当于25岁。”

Furman还提到，研究人员还在另一组97名健康的成年人(年龄在25岁到90岁之间)研究中发现，CXCL9和脉搏波速测试结果之间存在相关性，该测试是评估动脉血管僵硬度的一种简捷、有效、经济的非侵入性指标。“根据所有可用的实验室测试和临床评估，这些人都很健康，但通过使用iAge，我们能够预测谁可能遭受左心室肥厚和血管功能障碍。”

Furman认为，该工具可以通过评估免疫系统累积的生理损伤来追踪一个人患多种慢性疾病的风险。他进一步举例，通过将生物免疫指标与一个人从椅子上站起来、走一定距离所需的时间以及他们的自主和独立程度等信息进行比较，可以预测与年龄有关的虚弱。“使用iAge可以提前7年预测谁将变得虚弱。”

他强调一点，“这给我们留下了很多干预的空间。”

总体而言，这项研究最终指出，免疫系统是衰老的一个主要标志。“它与年龄相关的、非传染性疾病的很多方面息息相关，因此对维持健康和长寿至关重要。我们现在第一次有了一个可靠的系统性慢性炎症的检测，这将带来特定的个体化干预措施。”。

Furman认为这项研究对美国甚至全球的医疗支出有着巨大的影响，“仅在美国，每年在慢性疾病上的花费超过3.5万亿美元。他对澎湃新闻记者表示，“今天，我很高兴能够说，精准医疗和预防保健的时代已经到来。”

论文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-021-00080-0%20