“亦正亦邪”的巨噬细胞，如何叛变如何策反？

文/陈根

巨噬细胞，作为人体免疫系统的重要组成部分，广泛分布于全身血液、组织中，具有识别、吞噬、清除细菌、病毒等外来异物的功能，在帮助人体抵御或战胜病原体入侵的过程中功不可没。除了大家熟知的免疫功能之外，巨噬细胞还在胚胎发育期参与调节造血微环境，影响代谢、组织修复及胚胎组织成熟等过程。

其中，巨噬细胞根据来源又可以分为两种不同的谱系——组织特异巨噬细胞(tissue-resident macrophage, TRM)可独立于成年造血进行局部自我更新；单核细胞来源的巨噬细胞(monocyte-derived macrophage, MDM)，则来自成年造血干细胞，大多聚集于炎症病灶部位。

然而，作为固有免疫的重要组成部分，通常扮演抵御病原体入侵的“排头兵”和激活适应性免疫的“通信兵”的巨噬细胞，也扮演着“墙头草”的角色。和癌细胞走的近的巨噬细胞历来为科学家所警惕。

究其原因，在肿瘤环境中，一些巨噬细胞却禁不住肿瘤细胞释放的一些信号分子的“诱惑”，变成了“叛军”——不仅阻止T细胞等攻击肿瘤细胞，还会分泌生长因子滋养肿瘤细胞，促进肿瘤血管的生成，导致肿瘤细胞转移扩散。探索巨噬细胞如何影响肿瘤的发展成为学界的重要工作。

现在，来自西奈山医学院的研究人员就在《自然》杂志上发表重要研究成果。他们发现，在肺癌形成的早期，就有组织驻留的巨噬细胞聚集在癌细胞附近，促进癌细胞的侵袭，同时诱导调节性T细胞增多，帮助癌细胞免疫逃逸。

此次研究中，研究者使用了一个公共单细胞测序数据集，该数据集样本取自35个早期、未经治疗的NSCLC患者。随后，研究人员根据分子特征将这群细胞分为了巨噬细胞（组I和组II），经典CD14+单核细胞（组III）和非经典CD16+促炎性单核细胞（组IV）。

其中，组I的肺泡巨噬细胞具有与TRMs相似特征——具有自我更新维持功能的基因表达；其他的巨噬细胞则被归纳到组II。

在进一步构建动物模型后，研究人员通过转基因小鼠杂交，追踪了巨噬细胞的谱系起源，发现小鼠肿瘤内组I巨噬细胞是来自组织驻留巨噬细胞（TRMs），而组II巨噬细胞是单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs）。

与正常肺组织相比，肿瘤中I组巨噬细胞数量显著下降，也就是说在成熟的肿瘤中，TRMs数量减少。与此同时，研究人员却发现MDM数量增多。

随后，研究人员把这些病变早期的TRMs与肿瘤细胞共培养，结果显示，相比于骨髓单核细胞（BMMs）和MDMs，这些TRMs可以显著提高肿瘤细胞侵袭性及增殖能力。

这或许意味着，TRMs很可能可以诱导肿瘤组织内Treg细胞增加。随后的体外、体内实验论证了这个猜想。当肿瘤内TRMs减少时，Treg细胞累积减少，肿瘤的体积减少，但值得注意的是，肿瘤病灶数量不变。

巨噬细胞的“亦正亦邪”为研究人员利用其对抗肿瘤提供了靶点和方式，如何“再教育”巨噬细胞，使其对于肿瘤产生治疗效果，将是未来更长一段时间研究人员的目标所在。