中国2000万罕见病患者，等来了救命药

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出品丨虎嗅医疗组

作者丨华北佛楼蜜

题图丨IC photo

画龙画虎难画骨，基因编辑也在这句古语中探索出口。利用工具，人类可以在实验室对基因进行编辑，但在复杂的体内环境，基因编辑仍难度重重。对体内编辑基因而言，人类仍是初学者。

初学者中有人“升学”了。最近，基因魔剪CRISPR终于突破了“人类的身体”这一防线，实现了体内基因编辑。

Intellia Therapeutics公司是CRISPR技术的先驱之一、诺贝尔化学奖获Jennifer Doudna教授创办生物技术公司，该公司知名药企再生元（Regeneron）公司联合宣布，在研的CRISPR体内基因组编辑疗法（NTLA-2001）在I期临床试验中获得积极结果，CRISPR安全、成功地编辑了患者肝细胞内的DNA。

Intellia Therapeutics官网首页公告

这意味着，我们可以利用于注射药物类似的简单方式，成功实现对致病基因的编辑，以此治疗疾病，真正意义上对人体基因展开“精准打击”，这是名副其实的“里程碑事件”，更是罕见病患者的福音。

见证历史

这项研究的结果被发表在《新英格兰医学杂志》上。数据包括了在1期临床试验中接受治疗的6名ATTR患者，其中3名接受剂量为0.1 mg/kg的NTLA-2001的治疗，另外3名接受剂量为0.3 mg/kg的NTLA-2001的治疗。

在接受治疗第28天的检测显示，NTLA-2001能够剂量依赖性降低患者血清中的TTR水平。0.1 mg/kg剂量组TTR平均下降52%，0.3 mg/kg剂量组TTR平均下降87%。其中一名患者TTR水平下降96%。

0.1 mg/kg剂量组TTR平均下降示意图

0.3 mg/kg剂量组TTR平均下降示意图

两组数据对比

NTLA-2001具备一次性治愈转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的潜力。值得注意的是，目前治疗伴有多发性神经病（polyneuropathy）的ATTR患者的标准疗法通常将TTR水平降低80%，而且患者需要长期接受治疗，这让CRISPR在疗效和便利性上均具备优势。

此外，截至接受治疗后第28天，NTLA-2001表现出良好的安全性，没有发现严重不良事件和肝脏问题。所有不良事件均为轻度不良事件（1级）。

Intellia公司首席科学官Laura Sepp-Lorenzino说：“这反映了我们在临床前所做的工作，我们挖掘了非常好的剂量依赖效应，在较高的剂量下，CRISPR工具几乎能达到每一个肝细胞。”

“我们一直渴望太空飞行，虽然我们已经有了第一次太空行走和第一次登月，而现在我们要去火星了。”加州大学伯克利分校的遗传工程师Fyodor Urnov表示，“Intellia公司解决了CRISPR领域的具体挑战，即将携带编码Cas9的mRNA脂质纳米粒子注射进人体内治疗疾病，这一事实本身就是一个里程碑。”

NTLA-2001是Intellia公司管线中第一个体内基因组编辑疗法项目。目前，该公司已经开始对第三个队列用药，也将采用更高的剂量，所有参与者都将接受长达两年的监测。

到今年年底，公司预计将开始为另一种针对遗传性血管性水肿（一种遗传性肿胀疾病）的体内CRISPR药物招募患者。但公司高管表示，他们希望这些举措只是一个开始。“Sepp-Lorenzino说：“不仅打开了TTR的大门，也打开了其他肝脏表达蛋白的相关遗传病治愈的窗口。”

基因雷达

NTLA-2001背后有哪些技术支撑？

具体而言，NTLA-2001主要利用CRISPR工具“纠正”患者体内病变基因“TTR”，一旦工具到达病变处，就会对基因进行切割，使其失去功能，并防止被破坏的蛋白质持续堆积。

虽然这些步骤很简单看起来并不难，但要让CRISPR进入正确的细胞，无异于在黑暗的深海中前进的潜水艇，必须利用“雷达”为自己指路。

因此，Intellia公司必须开发一种递送工具，可以将其CRISPR运送到正确的地方，递送决定着CRISPR的应用效率。

这一工具就是脂质纳米颗粒（LNPs）—— 一种脂肪分子的包膜，包裹着携带CRISPR指令的RNA链，帮助它们到达目的地而不被人体的免疫系统降解或检测，我们可以把它想像成胶囊药物的外衣。

但裸露的RNA带负电，这意味着它不能穿透细胞膜。因此Intellia公司开发的LNPs配备了一种化学开关，使它们在中性pH值（如人体内部）中带有中性电荷，但当pH值上升到6的粗略水平时则带有正电荷。

这对CRISPR中RNA运行的最后一公里有极大的促进作用。这让机体允许LNP穿过肝脏内肝细胞膜，进而出现在细胞内部。

整个过程中，基因编辑工具会被包裹在脂质纳米颗粒（LNPs）中，我们的人体会讲将起识别为胆固醇或这脂肪一类的物质，为了分解这些“脂肪”，人体内部逐渐编程酸性。当pH值上升到足够高时，LNP的化学翻转开关，使分子带正电，并将RNA“弹射”到细胞的细胞质中。

在那里，它可以被核糖体拾取并翻译成CRISPR的两个主要组成部分：一种DNA切割酶和一个将其发送到TTR基因的基因GPS指南。

NTLA-2001的作用机理

这一技术并不罕见，Moderna和辉瑞公司开发的mRNA新冠疫苗也在利用这一技术实现药物的递送，但毋庸置疑的是，它仍然属于新兴生物技术，并没有被大范围应用。

2018年，第一批被LNPs封装的药物才被美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于将干扰RNA（RNAi）药物递送到肝脏组织，以治疗转甲状腺素淀粉样变性。

在这些器官中，肝脏是一个更容易输送药物的器官，因为肝脏的主要工作是收集和过滤血液，这让其成为LNPs的自然目标，由于其固有的物理特性（大小、电荷、与天然脂肪相似的结构），让需要递送的药物能够更容易的从血液中直达肝脏。

“毫无疑问，LNPs是这里的英雄，因为如果没有它们，CRISPR即使是一项非常令人兴奋的技术，但也不会被充分利用。”麻省理工学院的化学工程师Daniel Anderson说，他也是CRISPR Therapeutics的科学联合创始人。

中国机会在哪里？

2015年，CRISPR/Cas9基因编辑技术被《科学》杂志评为年度十大科技突破之首，这是该技术继2013年之后的再一次入选。

随后，英国用基因编辑方法改 造的细胞治疗技术治愈了白血病。神奇的“基因剪刀”锋芒毕露，作为革命性的技术创新，掀起了学术界、产业界和资本界的巨大浪潮。

CRISPR技术精准编辑、高效便利的特点，使其在疾病治疗领域的应用潜力巨大。目前正在研究利用 CRISPR 治疗多种癌症和遗传疾病，主要有两种途径：一种是将患者细胞进行体外基因校正用于自体移植；另一种是上文的方式，将CRISPR传递到靶器官对细胞进行体内修饰。

在过去的13年中，已经有超过2870个专利家族，包括8500个专利。自从包括Jennifer Doudna所在的CRISPR技术先驱公布关键专利以来，Regeneron, Novartis和Cellectis等公司关于CRISPR技术的专利申请量也大幅增加。

科学界迅速发展，产业界需求旺盛，基因编辑产业已经拥有了自己的土壤。咨询公司BCG的市场调查报告显示，过去五年生物科技领域在基因编辑技术平台上开发的专利技术呈现井喷式增长，2010-2014年复合增长率高达41%。从技术路径上来看，以CRISPR 技术发展最为迅速。

同时，据预测数据显示，2021-2025年，我国基因治疗市场行业规模将从504亿元增长到1208亿元，年复合增长率可达24.4%。

要知道，目前有6000多种疾病被确认与基因组异常相关，包括常见单基因疾病镰刀贫血症、血友病等以及其他罕见病，目前，已发现的罕见病种类多达7000多种，患者人数约为3.5亿，甚至超过了艾滋病于癌症患者的数量。

在我国，罕见病患者的数量也在逐年攀升。2015年，我国罕见病画着总人数约为1680万人，到了2020年，这一数据上涨到2000万人，这些疾病在临床上往往缺少有效治疗方法，基因编辑技术的崛起为饱受痛苦的患者和家庭燃起新的治疗希望。

如今，我们已经过了那个谈基因编辑色变的时代，治疗的方式也不再拘泥于单一的化学药物，生物技术正在大跨步迈上属于自己的舞台。

在未来，你我或许都将是基因编辑的受益人。

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原标题：《中国2000万罕见病患者，等来了救命药》

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