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《自然·医学》:GLP-1受体激动剂重大里程碑
原创 奇点糕 奇点网
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新型的糖尿病治疗药物GLP-1受体激动剂,又迎来一个里程碑时刻。
近日,由Aditi R. Saxena领衔的研究团队,在著名期刊《自然·医学》发表全球首个口服小分子GLP-1受体激动剂(danuglipron)的重要临床研究数据[1]。
研究结果表明, danuglipron能显著降低2型糖尿病(T2DM)患者空腹血糖、餐后血糖及HbA1c水平,同时减轻体重,且该药物的安全性和耐受性均较好。该研究进一步为临床上口服小分子GLP-1受体激动剂用于T2DM治疗提供依据。
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论文首页
据估计,全球当前有超过4.6亿糖尿病患者,预计到2030年糖尿病患者人数将超过5.7亿。而在这些人群中,约有90%的患者被诊断为T2DM[2]。虽然T2DM有有效的治疗方式,但糖尿病患者血糖控制率仍然不高。在美国,只有大约50%患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平低于治疗目标。
胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂是新型的糖尿病治疗药物。GLP-1受体激活能够刺激胰岛素释放,并且能以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素的分泌,还能延缓胃排空、增加饱腹感、减少食物摄入,从而发挥降低血糖和减重的作用[3]。
尽管有几种GLP-1受体激动剂药物在临床上已批准用于T2DM的治疗,但目前上市药物的局限性限制了其广泛应用。多数GLP-1受体激动剂为注射剂型的肽类药物,而患者对注射剂药物依从性差,更偏爱口服剂型[4,5]。
2019年,全球首个口服肽类GLP-1受体激动剂司美格鲁肽被批准用于T2DM的治疗,该药物是目前唯一上市的GLP-1类似物口服制剂。但该药物需与胃吸收增强剂联用,且需至少在餐前30分钟以前服用,才能保证足够的药效[6]。因此,寻找口服有效、吸收率高的小分子GLP-1类药物对于T2DM的治疗尤为重要。
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danuglipron(PF-06882961)是一款口服小分子GLP-1受体激动剂。
在开展临床研究前,研究人员首先在动物模型上验证danuglipron的体内效应。由于danuglipron只能选择性激活灵长目动物和人类的GLP-1受体[7],研究人员构建了人源化GLP-1受体敲入的小鼠模型。
结果显示,与野生鼠相比,danuglipron在人源化小鼠中显著提高糖耐量,增加胰岛素水平,同时减少食物摄入,这与注射肽类GLP-1受体激动剂(利拉鲁肽)的作用一致。
由此,研究人员开展了一项安慰剂对照、随机、双盲、多次递增剂量的1期临床研究(NCT03538743)。该研究共纳入98名服用二甲双胍的T2DM患者,并将他们随机分为接受多次递增剂量或安慰剂治疗28天的9个队列。
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试验设计
该研究的主要终点为不良事件、安全性实验室检查、生命体征和12导联心电图的评估。
研究结果显示,84.7%受试者出现治疗相关的不良事件(TEAE)。在这些不良事件中,大多数(92.2%)的TEAE为轻微的,最常见的TEAE均为消化道症状,包括恶心(49.0%)、消化不良(32.7%)、呕吐(26.5%)、腹泻(24.5%)。
安全性分析结果表明,在使用danuglipron治疗的第28天,心率通常会增加,但并没有心率相关的不良事件发生,也没有患者的心率超过120次/分。各组的心电图结果并无临床上的显著差异。
与安慰剂组相比,使用danuglipron治疗第28天时,收缩压略有下降,舒张压变化相似。此外,各组均无持续性低血糖发生。
在药效上,与安慰剂组相比,使用danuglipron治疗28天时,患者出现显著的平均日间血糖(MDG)降低,且使用方式为70 mg BID(每日两次)和120 mg BID的患者MDG降低最为显著。
尽管各组基线MDG不同,所有使用danuglipron组在第14天时平均MDG≤149.2mg/dl,在第28天时平均MDG≤141.5mg/dl。其中danuglipron使用计剂量为70 mg BID、120 mg BID、120 mg BID ST(缓慢滴注)和120 mg QD(每日一次)的患者血糖降低最显著,在第28天时平均MDG≤120mg/dl。
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与安慰剂相比,danuglipron显著降低T2DM患者平均日间血糖
其他药效学指标结果显示,与安慰剂相比,使用danuglipron呈剂量反应性地降低空腹血糖(FPG),且在所有受试者中无FPG≤70mg/dl的低血糖事件发生。此外,使用danuglipron治疗也能显著降低餐后血糖水平。在胰岛素敏感性方面,与安慰剂相比,使用70 mg BID 和120 mg BID受试对象胰岛素敏感性显著提高。
与安慰剂组相比,使用danuglipron治疗28天时,70 mg BID, 120 mg BID, 120 mg BID ST, 120 mg QD和200-mg QD CR(控释)能显著降低患者体重。此外,所有danuglipron治疗组HbA1c水平均显著降低。
综合上述结果,与注射用肽类GLP-1受体激动剂药效一致,口服danuglipron能显著降低T2DM的空腹和餐后血糖和HbA1c水平,增加胰岛素敏感性,还能发挥减重作用,并且该药物总体而言安全、耐受。
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对体重和HbA1c水平的影响
回顾GLP-1受体激动剂治疗T2DM的重大历史,一次次的临床突破实在振奋人心。
早在1987年GLP-1就已被发现,但直到1993年GLP-1才首次被发现能有效降低糖尿病患者的空腹血糖[8]。然而,在当时GLP-1的临床应用受到极大限制,其原因为GLP-1能被DPP-4蛋白酶迅速降解,其半衰期只有大约2分钟。
直至exendin-4被发现,该肽类也能激动GLP-1受体,但能抵抗DPP-4的降解,打开了皮下注射GLP-1受体激动剂治疗T2DM的新局面。2005年,短效GLP-1累类似物被批准用于临床[9]。
再到2009年,长效GLP-1类似物被批准用于临床,该药物半衰期为1周,能维持长期的GLP-1受体激活,对空腹血糖降低效果更显著,且极大减少患者皮下注射次数。
2019年,口服GLP-1类似物迎来重大突破。首个口服肽类GLP-1受体激动剂司美格鲁肽被批准用于糖尿病治疗,但该药物需要与胃吸收增强剂联用,且需要该药物在餐前至少30分钟前服用,才可以维持有效吸收剂量。
到当前,danuglipron的1期临床研究结果显示该药物降低血糖、减重的有效性和安全性。danuglipron的潜在优势在于:①有效控制血糖和体重;②耐受性和安全性与肽类GLP-1受体激动剂类似;③不同于口服大分子GLP-1类似物,不受食物或剂量限制。
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GLP-1类似物治疗糖尿病的重要发现[10]
总之,该研究证实了danuglipron在T2DM患者降低血糖和减轻体重的有效性,并且该小分子药物与肽类GLP-1受体激动剂一致,有着良好的安全性和耐受性。
最后,让我们期待danuglipron早日用于糖尿病和肥胖患者治疗吧!
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参考文献:
1. Saxena AR, Gorman DN, Esquejo RM, et al. Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial. Nat Med. 2021;27(6):1079-1087. doi:10.1038/s41591-021-01391-w
2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 9th edn. (International Diabetes Federation, 2019)
3. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet. 1987;2(8571):1300-1304. doi:10.1016/s0140-6736(87)91194-9
4. Cooke CE, Lee HY, Tong YP, Haines ST. Persistence with injectable antidiabetic agents in members with type 2 diabetes in a commercial managed care organization. Curr Med Res Opin. 2010;26(1):231-238. doi:10.1185/03007990903421994
5. Holko P, Kawalec P, Mossakowska M. Quality of life related to oral, subcutaneous, and intravenous biologic treatment of inflammatory bowel disease: a time trade-off study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018;30(2):174-180. doi:10.1097/MEG.0000000000001031
6. Buckley ST, Bækdal TA, Vegge A, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018;10(467):eaar7047. doi:10.1126/scitranslmed.aar7047
7. Grifth, D.A. et al. A small-molecule oral agonist of the human glucagon-like peptide-1 receptor. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.09.29.319483 (2020).
8. Nauck MA. The rollercoaster history of using physiological and pharmacological properties of incretin hormones to develop diabetes medications with a convincing benefit-risk relationship. Metabolism. 2020;103:154031. doi:10.1016/j.metabol.2019.154031
9. Nauck MA, Meier JJ. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Are all GLP-1 agonists equal in the treatment of type 2 diabetes?. Eur J Endocrinol. 2019;181(6):R211-R234. doi:10.1530/EJE-19-0566
10. Nauck MA, Quast DR, Meier JJ. Another milestone in the evolution of GLP-1-based diabetes therapies. Nat Med. 2021;27(6):952-953. doi:10.1038/s41591-021-01394-7
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责任编辑丨BioTalker
原标题:《《自然·医学》:GLP-1受体激动剂重大里程碑!全球首个口服小分子GLP-1受体激动剂早期临床数据公布,能控糖+减重丨临床大发现》
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