【对话】张明杰院士专访：“生物相分离”凭啥这么火？南科大的生命学院怎么办？

以下文章来源于中国科学杂志社 ，作者赵维杰、蒲慕明

中国科学杂志社

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□ 赵维杰、蒲慕明

张明杰院士是结构生物学家，他的研究兴趣是细胞中由蛋白质组成的聚集结构，尤其是神经突触附近的此类结构。近年来，张明杰团队发现，在突触的前、后两侧都存在“生物相分离”现象，并对其生理功能和调控机制进行了一系列研究。

最近，《国家科学评论》（National Science Review, NSR）执行主编、神经生物学家蒲慕明对张明杰进行了一次采访。在这次采访中，张明杰深度解析了当前备受关注的生物相分离领域，也展望了自己的全新身份——南方科技大学生命科学学院创院院长。

张明杰，南方科技大学生命科学学院创院院长

视频采访截图。从右至左：张明杰院士、NSR执行主编蒲慕明院士、NSR新闻编辑赵维杰。

生物相分离

生物相分离的概念

蒲慕明：近年来，相分离成为了细胞生物学领域的研究热点。这个领域是如何发展起来的？

张明杰：在物理学中，相分离现象早已得到了非常充分的研究。生物学家也早就观察到，在生物系统中也存在相分离现象。100多年前，Ramón Cajal在细胞核中观察到了一种致密的聚集体，也就是卡哈尔体（Cajal body）。卡哈尔体就是通过相分离形成的。

2009年，Science发表了一篇由Anthony Hyman、Clifford Brangwynne等人撰写的标志性论文，从那时起，生物相分离逐渐成为了一个研究热点。这篇文章发现在线虫胚胎的发育过程中，会通过相分离，在胚胎的特定区域形成P颗粒（P granule），而且，这些P颗粒对于胚胎发育起到了重要的作用。这项研究说明生物系统中的相分离现象是具有生理功能的。于是许多人都开始思考，我们已经观察到的许多其他的生物学现象，是不是也和相分离有关。

蒲慕明：生物相分离到底是怎样的一种现象？

张明杰：在细胞或者其他的生物系统中，蛋白质、核酸等生物大分子都可以在一定的条件下，自发地转变为一种低熵、高有序性的状态，也就是形成凝聚相和稀释相之间的动态平衡。这就是生物相分离。

如果你在意大利餐厅，把黑醋倒进橄榄油里，也会观察到类似的相分离现象，这两种不同的液态相会彼此分离，形成非常好看的图案。而在生物系统中，相分离现象的神奇之处在于，它发生于生理条件下的水性溶液中——pH是中性的，盐浓度和生物分子的浓度也都处于生理水平。

更重要的是，由相分离形成的凝聚相是具有生理功能的，这些凝聚相常常被称为“无膜细胞器”。而且，无膜细胞器可以和有膜的细胞器发生相互作用。这就大大拓展了细胞器这个概念。

细胞中的相分离，着重展示了有膜和无膜细胞器之间的相互作用（绘图：吴先登）

蒲慕明：在生物学中，我们早就知道在细胞膜中会发生脂质的相分离，比如胆固醇会在某些区域富集并形成“脂筏”。但是，在水性的细胞质中发生的相分离现象，似乎是一个比较新的概念。

张明杰：没错。可溶性的生物分子能够在细胞质中凝聚成“液滴”，这在过去是比较难以想象的。

蒲慕明：多种疾病都和具有细胞毒性的蛋白质聚集体相关。这些聚集体的形成也属于生物相分离现象吗？

张明杰：广义上来说，这也是相分离。我认为生物相分离可以分为两大类：具有生理功能并且高度可逆的相分离，以及不可逆并且常常会损害细胞功能的相分离。与疾病相关的这些聚集体，比如β-淀粉样蛋白和含有短肽重复序列的蛋白质形成的聚集体，属于第二种不可逆的相分离，这种相分离也常被称为“相变”。

蒲慕明：生物相分离发生的主要驱动力是什么？是分子间特异性的相互作用，还是非特异性的相互作用？

张明杰：关于相分离的驱动力，有两种不同的观点。有些人认为相分离是由固有无序蛋白之间的非特异性相互作用驱动的。而另一种观点认为，它是由“生物分子之间的特异性相互作用”和“含有固有无序序列的蛋白质之间的非特异性相互作用”共同驱动的。目前持第二种观点的人比较少，但是我是支持这种观点的。从热力学的角度来看，固有无序蛋白可以降低自由能，从而提供广泛的相互作用；而特异性的分子间相互作用则可以为凝聚相的形成提供特异性。

在高分子化学理论中，任何的高分子，包括蛋白质、核酸以及它们的混合物，都可以在特定的条件下发生相分离。而在生物系统中，由于分子间特异性相互作用的存在，某些生物分子才能够在生理条件下形成凝聚相。这些特异性相互作用常常涉及多个相互作用的位点，能够将许多分子连接成一个网络。当这个网络复杂到一定程度，就会自发地发生相分离。而且，这些特异性相互作用也为凝聚相的调控预留了空间。

蒲慕明：生物系统需要能量输入，才能维持自身的结构和功能。相分离现象的发生和调控也需要能量输入吗？

张明杰：相分离本身是不需要能量输入的，但是，相关生物分子的合成和代谢需要能量。当生物分子的浓度达到一定水平，相分离现象就会自然发生。相分离的调控也是一样。特定分子的浓度变化，或者是对特定分子的修饰都需要能量，而在浓度变化或者修饰之后，凝聚相的状态就会自然地发生变化。

蒲慕明：相分离可以将某些分子富集到细胞中的特定区域。但是，如果没有相分离，只依靠分子间的特异性相互作用应该也可以完成这样的分子富集。那么，为什么细胞还需要相分离呢？

张明杰：这是一个非常好的问题。问题的关键在于，如果没有相分离，只依靠分子间相互作用，那么某一种分子在细胞中的分布就必须符合扩散定律。也就是说，细胞必须要合成非常大量的某种分子，在整个细胞中形成浓度梯度，才能使这种分子在细胞中的某一区域达到一定的浓度。但是由于相分离的出现，两相中特定分子的浓度可以相差几百倍甚至更多，细胞就不需要合成那么多分子了。这只其中一点。由相分离形成的生物聚集体还有其他一些无法用稀溶液中经典化学计量规律和分子间特异性相互作用解释的特征。

生物相分离的实例

蒲慕明：可以举几个生物相分离的例子吗？

张明杰：一个著名的例子是，在受精卵中，母源物质和父源物质会分别在受精卵中的特定位置形成凝聚相。这对于胚胎发育非常重要。

另一个例子是，在2002年的一篇PNAS文章中，Galkin等人对红细胞中血红蛋白的相分离进行了研究。他们发现在携带镰刀型细胞贫血症突变的红细胞中，血红蛋白分子更容易发生液液相分离，也更容易形成在镰刀形红细胞中存在的多聚体。这项研究展示了相分离和人类疾病之间的关联。

有一种理论认为，在细胞核中，染色体的分区，或者说常染色体和异染色体的形成，也是相分离的结果。但是也有很多人反对这种说法。我们还不能肯定这是不是一个相分离过程。我想，如果我们最终确认这是相分离，那么我们将可以从一些全新的角度去理解染色体的组织和调控。

蒲慕明：作为一名结构生物学家，你是如何开始研究相分离的？

张明杰：过去25年中，我一直在研究突触是如何形成、如何工作的。在突触的电镜照片中，你可以看到在突触后膜之下，有一团密度很高的蛋白质聚集体。这种蛋白质聚集体叫做“突触后致密区”（postsynaptic density, PSD）。PSD非常稳定，甚至可以被化学提纯出来，同时又是高度动态的，可以被突触的活动所调控。我非常想要了解PSD形成和调控过程中的生化性质、结构特征和物理基础。这一直是我们实验室的研究重点。

我们对PSD中各种主要蛋白质之间的相互作用进行了细致的研究。在研究其中两种蛋白质之间的相互作用时，我的一个学生告诉我，当他把PSD-95和SynGAP这两种蛋白质混合在一起的时候，它们会形成类似液滴的聚集体。这是一个意料之外的发现，我们忽然意识到，PSD的形成也许是相分离的结果。这就是我们进入相分离领域的第一个工作，2016年发表于Cell。

蒲慕明：可以再详细介绍一下PSD吗？

张明杰：PSD是突触后膜之下的一个电子密度很高的区域，它面向着树突小棘中的细胞质。PSD中含有多种蛋白质，这些蛋白质相互连接，形成盘状的分子聚集体。我们的研究认为，这种PSD盘状聚集体很可能是由相分离过程形成的。很重要的一点是，PSD聚集体是高度动态的，它可以响应突触活动的变化。PSD的动态变化受到多种酶的调节，比如CaMKII和一些蛋白质磷酸酶。

神经细胞中的相分离（图片来自张明杰课题组2020年发表于Nature Neuroscience的综述文章）

蒲慕明：在突触前膜一侧，也有相分离现象吗？

张明杰：有。在成熟的突触中，突触前侧的结构是非常稳定的，其中含有大量的突触小泡（synaptic vesicles, SVs）。大多数SV都储存在两个“库”中——突触前膨体中的储存库，以及锚定于突触前膜上方活性区、随时可以被释放出去的预备库。这两个SV的库都是由相分离形成的凝聚相，而且，SV可以在这两个库之间进行交换。

储存库中的主要蛋白质是synapsin，它可以发生相分离并形成凝聚相。而且，synapsin可以直接和SV的表面发生相互作用，从而将SV拉到凝聚相中，形成凝聚体。

而在活性区的预备库中，起作用的是另外一些蛋白质，比如RIM和RIM-BP。SV可以包裹在RIM–RIM-BP复合物的表面，并在RIM–RIM-BP的介导下锚定到活性区上。事实上，我们可以由此完美地解释一个现象：在突触前侧，锚定于活性区的SV的数量与活性区的面积成正比。

我认为突触前侧是一个非常漂亮的模型，它展示了有膜和无膜细胞器之间是如何相互作用、相互交流的。而且，这两者都可以被生理活动所调控，在这个例子中，是被活性电位所调控。

生物相分离的研究方向

蒲慕明：相分离可以将某些生物分子大量富集于细胞中的特定区域。我猜想，在这些分离出来的相中，可以完成很多生物信号通路的传导过程。有这方面的证据吗？

张明杰：有很多这方面的研究。比如，人们发现相分离可以提高受体酪氨酸激酶（RTK）通路的效率和特异性。

此外，我们实验室发现GIT和β-PIX这两种蛋白质之间存在非常强的特异性相互作用。在细胞中，它们可以通过相分离形成凝聚体，而这种凝聚体可以作为一个功能单元，在不同的细胞中响应不同的上游信号，发挥不同的功能。在突触中，它们与Shank结合；在细胞间连接处，它们与Scribble结合；在细胞迁移过程中，它们与paxillin结合并响应integrin信号。

相分离可以大幅度提高细胞中信号传导的效率和特异性。如果细胞中没有更多的此类应用，我反而会非常吃惊。

蒲慕明：你认为生物相分离领域的下一步研究方向是什么？

张明杰：我一直相信，任何生物学过程都要遵循物理定律。过去，我们在生物学中应用的关于分子间相互作用的所有理论都是建立在稀溶液系统之上的，而现在，相分离将生物学研究引入了软物质物理的领域。然而，细胞内的环境非常复杂，现有的软物质物理理论在活细胞中都是很难直接应用的。

我本人受过的物理学训练非常有限。所以我认为对于我个人来说，要继续这方面的研究，就必须要和软物质的研究者合作。在生物相分离领域，我们迫切需要能够引导后续研究的物理理论。

蒲慕明：这一点很重要。蛋白质之间的相互作用，以及对这种相互作用的时空调控是细胞生物学领域的核心问题。相分离研究恰逢其时，开阔了我们对于蛋白质间相互作用的理解。我祝贺你在正确的时间进入了这个非常重要的研究领域。

张明杰：我们确实非常幸运，能从自己的研究出发涉足这一领域。我们也会继续努力，希望能发现相分离与生理过程之间的更多关联。

初创：南科大生命科学学院

蒲慕明：几个月前，你成为了南方科技大学生命科学学院的第一任院长。你对这个新的学院有哪些期望？

张明杰：过去25年中，我一直享受着科学研究和指导学生的快乐。但是最近几年，我开始觉得我或许可以为我们的教育和科研系统做出一点微小的贡献。南科大给了我一个非常好的机会，当然也带来了巨大的挑战。深圳是一个非常繁荣的城市，可以和北京、上海比肩。但是在科研和教育方面，深圳还显著落后于这些城市。要支撑深圳及华南地区的发展，我们需要在深圳建立一个强大的生命科学研究机构。这就是我决定离开香港，入职南科大的原因。

我调研了世界各地的很多生命科学研究机构，也咨询了国内外的很多朋友，最终决定要在这个全新的学院建立一个不同于传统的组织结构。我们希望这个新的结构可以更好地将不同的研究领域整合在一起，更好地推动现代生命科学的发展。具体来说，我们保留了“生物系”，但是没有设置传统的“生物化学系”、“细胞生物学系”等，而是建立了4个新的专业，分别是“免疫与微生物学系”、“系统生物学系”、“化学生物学与定量生物学系”和“神经生物学系”，它们都是生命科学领域中重要的交叉学科前沿。而且，这些专业之间的划分是柔性的，不同专业的研究者之间可以开展大量的合作。

同样重要的是，我们要建立一个好的研究环境，为从事基础科学的研究者提供稳定的支持。这一点很有挑战，因为目前在中国，年轻的科学家都承受着非常重的压力，他们必须在短时期内发表足够数量的论文。

我有点“野心”。我希望在10到15年的时间内，南科大的生命科学学院可以成为包括香港在内的整个华南地区中最好的生命科学研究机构。我对自己保证说，这个职位会是我担任的第一个，也是最后一个管理职位。我不会再去其他机构从事管理工作，我会为建设南科大生命科学学院而倾尽全力。

蒲慕明：你的目标确实很有野心。你认为你将遇到的最大的挑战会是什么？

张明杰：一个很大的挑战是，我们要说服学校和政府，希望它们能更有耐心，给基础科学研究者更多的时间，并为他们提供足够的支持，而不是追求短期成果。

蒲慕明：我想，要说服年轻科学家，让他们能关注重要的前沿问题，而不只是跟随热点，也是一个难点。

张明杰：没错，我非常同意。这背后的主要原因还是我们的评价体系。我在努力让我的同事们相信，长期来看，我们将不再以论文评价研究者，而是建立起可信的同行评价系统，基于工作的重要性和潜在影响力对研究者进行评价。要做到这一点，最重要的是要能建立一个能够同时被研究者和管理者信任的评价体系。这很困难，但却是必须要做的事。

蒲慕明：管理一个高校的生命科学学院是非常耗费精力的事情。你将如何平衡你的研究工作和管理工作？

张明杰：这是一个很尖锐的问题。如果说接受这份院长工作有什么让我遗憾的地方的话，那就是我必须为此大大削减我的研究规模。但是我没有其他的选择，这是我必须要付出的代价。如果我真的可以帮助其他研究者更好地从事他们的研究工作，能够将南科大的生命科学学院建设成真正有影响力的研究机构，那么，我的这些牺牲应该是值得的。

本文是NSR Forum文章“An Interview with Mingjie Zhang: Phase Separation in Biological Systems”的中文版本。英文原文：

https://doi.org/10.1093/nsr/nwab081

中国生物物理学会

生物大分子相分离与相变分会

生物大分子相分离和相变是一个高速发展的前沿领域，近年来我国的科研人员在这一领域取得很多重要的科研成果，中国生物物理学会生物大分子相分离与相变分会也应运而生。

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原标题：《【对话】张明杰院士专访：“生物相分离”凭啥这么火？南科大的生命学院怎么办？》

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