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镍催化烯基-烯基还原偶联反应构筑二烯基硼酸酯

2021-06-24 10:02

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

以下文章来源于CCSChemistry ，作者CCS Chemistry

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兰州大学舒兴中课题组利用镍催化剂实现了溴代烯基硼酸酯和烯基磺酸酯之间的还原偶联反应，为1,3-二烯基硼酸酯的高效合成建立了一类可行的方法。反应表现出良好的底物适用性和官能团兼容性，可用于活性分子和药物分子的修饰。

还原偶联反应已成为构筑C-C键的重要方法，其最大的挑战是控制交叉偶联产物的选择性。以往的研究发现，镍/钴催化剂可以通过氧化加成和自由基过程实现Csp2–X和Csp3–X亲电试剂的活化。这一发现促进了烯基/芳基和烷基亲电试剂之间一系列Csp2–Csp3偶联新方法的发展。然而由于烯基亲电试剂之间固有的活性相似性，烯基-烯基偶联仍然是一个亟待解决的挑战性难题（图1a）。目前的策略是依赖于双金属催化体系，而对于单一金属是否能够实现两个烯基试剂的区分，从而实现烯基-烯基交叉偶联仍然有待探索。近期，兰州大学舒兴中课题组在这一方向取得了突破，利用镍催化剂实现了溴代烯基硼酸酯和烯基磺酸酯之间的还原偶联反应，为1,3-二烯基硼酸酯的高效合成建立了一类可行的方法（图1b）。反应表现出良好的底物适用性和官能团兼容性，可用于活性分子和药物分子的修饰。

图 1 烯基亲电试剂交叉偶联反应

1,3-二烯基硼酸酯是有机合成领域中重要的合成砌块。作为有机硼试剂可通过Suzuki反应构建丰富多样的二烯有机框架；作为共轭二烯可以发生Diels-Alder环加成反应来制备硼代环烯烃化合物；另外，烯基硼可以实现多种官能团化反应。1,3-二烯基硼酸酯可通过偶联反应制备得到，但已有的方法需要事先制备稳定性较差的烯基金属试剂，官能团兼容性不理想。舒兴中课题组发展的烯基-烯基还原偶联反应以简单易得的磺酸酯为原料，很好地解决了这一问题，方法具有较强的实用性。

作者通过条件优化确定了最优条件，并且在最优条件下，作者首先对烯基磺酸酯的底物范围进行了考察（图2）。反应对烯基磺酸酯具有广泛的底物适用性，能适用于环状、链状、杂环类的烯基磺酸酯；对羟基、酯基、OTMS、烷基氯、乙酰基、酰胺、磷酸酯等官能团具有很好的兼容性。含羟基的烯基硼酸酯的合成一般需要羟基的保护和脱保护过程，而该方法可以直接合成此类化合物。另外，该方法对于多取代的烯基磺酸酯也有良好的反应效果，Z式和E式两种构型的烯基磺酸酯可以立体专一性的转化为目标产物。

图 2 底物扩展及应用

作者对于溴代烯基硼酸酯的底物范围也进行了考察（图2）。反应对于芳基取代和烷基取代的溴代烯基硼酸酯都能适用，芳环上的电子效应对反应影响不大。该反应可以兼容多种官能团，除了频哪醇作为保护基外，1,2-环己二醇保护的溴代烯基硼酸酯也可以反应。另外，反应以74%的收率实现克级规模的制备。

接下来，作者考察了该方法对于分子修饰和有机合成方面的应用。该方法可以实现活性分子睾酮、诺卡酮的修饰。作为有机硼试剂通过Suzuki反应合成新的二烯化合物，甚至可以实现共轭五烯的制备，这对于构建丰富多样的共轭二烯化合物具有重要的意义。另外，共轭二烯还可以发生Diels-Alder环加成反应来制备硼代环烯烃化合物，烯基硼酸酯还可以转化为烯基溴、烯醛等化合物（图2）。

由于底物都为烯基亲电试剂，因此判断底物反应优先顺序对于反应机理的研究至关重要。作者通过Ni(0)的当量实验发现，溴代烯基硼酸酯对镍催化剂的消耗为81%，烯基磺酸酯为15%（图3a），由此说明，溴代烯基硼酸酯活性高于烯基磺酸酯，并可能首先参与反应。对于两分子烯基亲电试剂之间的反应，如何控制反应选择性是该反应的重点也是难点。作者发现syn/anti（1:1）混合构型的底物反应后以82%的收率得到单一的syn构型产物，说明硼酸酯对控制反应选择性有重要作用。然而用tBu替代硼酸酯得到却是单一的anti构型产物（图3b），这进一步说明了硼酸酯对反应选择性的影响。

图 3 机理实验及可能反应机理

结合机理实验，作者提出了可能的反应机理（图3c）。首先，溴代烯基硼酸酯2首先与Ni(0)发生氧化加成反应生成Ni(II)中间体；该中间体被锰粉还原为Ni(I)中间体后再与1发生氧化加成反应形成Ni(III)中间体，最后通过还原消除得到目标产物3；得到的Ni(I)被体系中的锰粉还原成Ni(0)继续参与循环。

综上所述，该工作发展了一种通过两分子烯基亲电试剂的还原偶联反应，高选择性合成1,3-二烯基硼酸酯的方法。该方法具有良好的底物适用性及官能团兼容性，具有较好的应用价值。该工作以Communication的形式发表在CCS Chemistry上。

文章详情：

Nickel-Catalyzed Cross-Electrophile Vinyl–Vinyl Coupling: An Approach to Structurally Versatile Dienylboronates

Guang-Li Xu, Chun-Yan Liu, Xiaobo Pang, Xue-Yuan Liu and Xing-Zhong Shu*

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.021.202100916

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