美国批准近20年来首款阿尔茨海默病药，但争议不休

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文：西村

2021年6月7日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了自2003年以来第一个新的阿尔茨海默病（老年痴呆最常见的一种类型，英文简称AD）的治疗药物 Aducanumab（药品销售名为 Aduhelm）。这可能是在近20年来为找到遏制这种衰弱疾病的方法而做出的众多的失败的努力后获得批准的第一个新的治疗方法，也是市场上第一个攻击疾病过程而不仅仅是缓解症状的治疗方法。

1. 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是老年痴呆最常见的一种类型。AD所造成渐进和累积的破坏，患者会随着时间的推移失去记忆和认知功能。在疾病的晚期，病患们将不再能够进行对话或对环境做出反应。平均而言，AD病患者在确诊后能活4到8年，虽然也有患者在患病后能活20年。

随着全球人口老龄化，对治疗的需求是迫切的。据FDA数据，现在，有超过600万美国人患有AD，AD是美国的第六大死因。据《柳叶刀》最新研究表明，中国有超过983万AD患者。据WHO的数据，全球约有3000万AD患者，预计到2050年这一数字将翻倍。随着人口老龄化，这些数字还将增加。

目前比较公认的AD发病机制是β淀粉样蛋白( amyloid-β，简称Aβ) 的生成和清除失衡，这是神经元变性和痴呆发生的初始因素，而异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。

2. Aducanumab（Aduhelm）

而目前通过批准的治疗AD的药物只有5款，但都是以缓解症状为目的的，也就是说，没有一款药物是针对治疗的。而AD药物的研发更是出了名的难，其失败率高达惊人的99.6%。

与前5种药物不同，Aducanumab是唯一一款用于治疗阿尔茨海默病的药物。它是一种高亲和力、靶向- Aβ构象表位的全人IgG1单克隆抗体。简单说，它能够有选择性地与AD患者大脑中的β淀粉样蛋白结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中的蛋白斑块清除。

Aducanumab的审批之路也是异常艰难，从2007年勃健公司（Biogen）获得研发许可算来，已经14年了。而且，在2019年，由独立调查机构做出消极的结论后，勃健一度停止了所有的实验和研发。

如果没有意外，Aducanumab将在几年内成为一种非常重要的治疗AD的药物，每个病人每年将为此花费数万美元，这将为其制造商勃健公司带来一笔相当可观的收入。

位于马萨诸塞州剑桥市的勃健公司总部

3. 争议

急需治疗的患者团体积极推动了Aducanumab的批准。但是，为该药物开绿灯却违背几位知名AD专家和FDA独立咨询委员会的反对意见。

去年11月，FDA独立咨询委员会以压倒性优势投票反对批准，称数据未能令人信服地证明 Aducanumab能减缓认知能力的下降。三位咨询委员会成员后来写了一份对证据的逐点批判。其他科学家和一个独立的智囊团表示，Aducanumab并没有显示出令人信服的好处，以超过其安全风险。

南加州大学加州阿尔茨海默病中心主任莱恩·施耐德（Lon Schneider）博士说："这不应该被批准，因为还没有显示出实质性的有效性证据，"他是帮助进行Aducanumab试验的许多现场调查员之一。"这很可能没办法解决患者的需求"。

除了这种特定药物的地位外，一些专家担心批准可能会降低未来药物的标准——在公众对科学的信任摇摆不定的时候，这尤其是一个特别重要的问题。

FDA咨询委员会成员、约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的内科博士、流行病学家和药物安全与有效性专家盖尔博·亚历山大（G.Caleb Alexander）博士说："我根本看不到应该批准的途径，因为迄今为止没有证据表明该产品有效，我认为批准它将开创一个非常危险的先例——不仅对AD研究领域，而且对更广泛的处方药监管。

目前，美国大约有200万人有轻度AD相关的损伤，他们符合使用Aducanumab的标准，Aducanumab是一种每月一次的静脉输液，并需要定期扫描成像以检测潜在的脑肿胀。

勃健公司官员拒绝发表评论，但在收益评估、医疗会议和FDA的演讲中，他们说证据显示了药物对认知方面有效。一些有经验的阿尔茨海默氏症专家为勃健公司提供咨询，他们最近写道，Aducanumab "达到了有意义的疗效和足够的安全性的标准"。

争论的焦点是两项从未完全完成的第三阶段试验，它们的结果相互矛盾。一项试验表明，高剂量的Aducanumab可以稍微减缓认知能力的下降；另一项试验则显示完全没有减缓认知能力下降。勃健公司说，鉴于对阿尔茨海默氏症药物的需求，单一的结果积极的试验，加上小型安全试验的结果和Aducanumab可以减少一种关键蛋白的能力，都可以证明，FDA的批准是合理的。

FDA通常遵循咨询委员会的建议，通常需要两项令人信服的研究才能批准某一药物，但它也有例外，特别是对缺乏治疗的严重疾病。

专家说，现在正在试验的另外两种药物似乎比Aducanumab更有希望，但可能要再等上三四年，数据才会显示它们是否值得被批准。对许多家庭来说，这太久了。

阿尔茨海默病协会的首席科学官玛丽亚·卡里略承认："数据有很多问题。"

阿尔茨海默病协会是一个积极争取Aducanumab获得批准的患者权益团体。但卡里略女士也说，她的组织必须"权衡人们今天生活的残酷现实"，并支持给病人一些尝试的机会，而不是等待几年的时间来获得更确凿的积极的实验结果。

FDA内部也有分歧。在咨询委员会的报告中，一位临床分析员提到"有大量有效证据支持批准"。但另一位统计学家写道，需要进行另一项试验，因为"没有令人信服的、实质性的治疗效果或使疾病减缓的证据"。

还有一些专家，如明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所阿尔茨海默病研究中心（Mayo Clinic’s Alzheimer’s Disease Research Center）主任罗纳德·彼得森博士（Dr. Ronald Petersen），说他们正在"犹豫不决"。他说，他希望尽快给病人一个新的选择，但是"数据是不确定的"。

4. 两项提前停止的第三阶段实验

Aducanumab是一种单克隆抗体，靶向的是一种淀粉样蛋白——AD患者大脑中结成斑块的蛋白质。许多减少淀粉样蛋白的药物在试验中都未能减缓症状，这一历史使得Aducanumab的数据是否具有说服力尤为重要。如果有效的话，它将支持一个长期的、未经证实的理论，即如果治疗足够早的话，攻击淀粉样蛋白会对减缓认知衰减有所裨益。

在一项评估安全性的小型早期试验显示淀粉样蛋白减少并暗示它可能减缓认知能力的下降后，人们对Aducanumab的兴奋度增加。FDA在一些专家的质疑下，允许了勃健公司跳过第二阶段的试验，进行两项第三阶段的试验，每项试验约有1640名患者。

但这两项试验都在2019年3月提前停止，当时一个独立的数据监测委员会说Aducanumab似乎没有效果。因此，37%的参与者从未完成78周的试验。

但在同年10月，勃健公司宣布，在评估了318名参与者的数据后，它在一项试验中发现了积极的结果，这些参与者在试验停止前完成了试验，但是在监测委员会评估结果的截止点之后。

勃健公司说，在该试验中，最高剂量使认知能力下降的速度减慢了22%，换句话说，就是将18个月的衰减减缓了约4个月。该试验中的较低剂量以及另一项试验中的高、低剂量与安慰剂相比没有显示出统计学上的显著益处。

"梅奥诊所的临床神经学家、一项试验的主要研究者大卫·诺普曼（Dr.David Knopman）博士说："一项研究是积极的，而一项相同的研究是消极的。我认为不需要统计学博士也能看出这是不确定的。"

亚历山大博士补充说，勃健公司利用事后分析对数据的解释"就像德州神枪手的谬误——神枪手射向一个谷仓，然后在他喜欢的弹孔周围画一个靶心。"

相比之下，获得了研究和咨询费用，但并没有因为担任Aducanumab试验点的主要研究人员而从勃健公司获得报酬的斯戴芬·赛洛韦（Dr.Stephen Salloway）博士称，他自己则是一个"热情"的支持批准者。他认为证据是充分的，也是因为AD的致残率是如此的高。

"我理解人们的担忧——数据集当然有问题，"罗得岛州普罗维登斯市巴特勒医院的神经病学和记忆与衰老项目主任赛洛韦博士说，"FDA显然处于一个艰难的位置。"

但他赞成给病人以选择。他说，在安全试验和第三阶段的17名参与者中，有10人在几年内保持了相对稳定的认知能力，而有7人则以典型的速度下降。

他说："这并不是对每个人都有效，但看起来稳定时间更长的人似乎比我之前见过的要多。"

施耐德博士则说，评估影响的一个挑战是，无论如何，许多早期患者的病情都在缓慢下降。

支持者和许多患者说，即使是稍微推迟恶化也是有意义的。但一些专家说，在18分的记忆力、解决问题的能力和功能评分中，单项试验的减慢幅度为0.39，这对患者的经验来说可能甚至是难以察觉的，并不能证明一种在另一项试验中陷入困境并有伤害风险的药物应该被批准。

亚历山大博士说："这种药物，即使在最好的情况下，也根本不会有太大的效果，有很大的安全风险。"

潜在的危害涉及接受高剂量的第三阶段试验参与者中约有40%的人经历了脑肿或出血。大多数人要么没有症状，要么有头痛、头晕或恶心。但这种影响促使6%的高剂量接受者停药。没有第三阶段的参与者因这些影响而死亡，但有一名安全性试验的参与者死亡。

5. 一些试验参与者的观点

一些试验参与者的观点反映了情况的复杂性。

加州的71岁的圣巴巴拉(Santa Barbara)的退休家庭医生德维恩·纳什（Dewayne Nash）在试验后得知，他接受了18个月的安慰剂，在此期间，他的认知分数有所提高——他认为部分原因是他降低了胆固醇。之后，他接受了7个月的Aducanumab，增加到高剂量，希望它能减缓衰退，但"我没有注意到任何差异"。

德维恩·纳什医生

纳什医生的母亲和兄弟死于阿尔茨海默氏症，他将很快通过勃健公司对以前参与者的研究恢复使用Aducanumab。他说，对于他的情况，他希望它得到批准，因为他的情况预计会在其他疗法出现之前就会变糟，他愿意冒"脑出血之类的风险"。

但在科学上，"我并不喜欢他们匆忙用药，"他说，"他们真的应该在批准前做需要做的研究。否则你给人们一种可能有帮助的药物，但也可能根本没有帮助。”

赛洛韦博士说，有一位试验患者的痴呆症保持的时间比他预期的要长得多，他就是亨利·马根德兹（Henry Magendantz），一位退休的妇产科医生，84岁的马根德兹医生，在他的妻子凯西·杰里森（Kathy Jellison）发现他在按照步骤组装家具时出现了问题后，开始进行安全性试验。

亨利·马根德兹医生夫妇和他的医生

他接受了一年的安慰剂，然后接受了一年的低剂量Aducanumab，然后在2019年实验停止之前接受了两年的高剂量。杰里森女士说，在那段时间里，他"有点下滑"，但她认为Aducanumab减缓了下滑的速度，足以让他参与选择辅助生活设施（养老院）等任务，他于2018年10月搬到了那里。

"它给我们带来了一些时间，"她说。

评估治疗的另一个问题是，一些评估量表，包括Aducanumab试验中，涉及亲属或护理人员的报告，他们可能会错过细微的症状进展。

马萨诸塞大学洛厄尔分校公共卫生学荣誉教授苏珊·沃斯基（Susan Woskie）说，她的68岁的妻子黛比·罗森克兰茨（Debby Rosenkrantz）参加了这项试验。"我认为，这些东西真的很难汇编成具有任何有效性的指标。"

黛比·罗森克兰茨

马萨诸塞州剑桥市的前社工作罗森克兰茨女士说，在试验中接受大约八个月的低剂量Aducanumab时，"我真的很乐观对于有一种药物，所以对我来说，这就像，是的，它有用。"

不过，自从去年9月在勃健公司的研究中为以前的参与者重新开始输液以来，"我没有注意到任何变化，"她说。

她经历了短期记忆的丧失，并且无法遵循食谱。"她说："我只是觉得在我大脑中不应该有空白的地方出现了空白。”

沃斯基博士说，这对夫妇渴望得到治疗，但如果FDA告诉勃健公司，"'不，我们不会快速批准你的申请；当你有更多的数据时再回来'，这不会让我感到惊讶，而且这可能是有道理的。"

包括Knopman博士在内的一些认为Aducanumab证据不足的医生说，如果它被批准，他们会告诉病人他们的保留意见，但会觉得在道德上不得不提供它。

尽管如此，宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚记忆中心的联合主任、勃健公司赞助的研究的现场调查员杰森·卡尔劳什（JasonKarlawish）博士说："像我这样的医生，会说，'我希望有一种有效的药物是可以开给我的病人的——但这不是这个药。"

6. FDA 声明

此前的两年中，FDA对于是否批准Aduhelm(aducanumab)一事，承担了巨大的压力。支持和不支持双方都是势在必得。今天FDA在其网站上发表了声明。对于批准了Aduhelm(aducanumab)用于治疗AD患者一事，做出了解释。以下是声明：

FDA今天批准了Aduhelm（Aducanumab的销售药名）用于治疗AD患者，采用的是加速审批途径。这种途径用于一种治疗严重或危及生命的疾病的药物，并且当该药物被证明对代用终点有影响，有理由预测患者的临床益处，并且该药物的临床益处仍有一些不确定性时，此药物可能比现有治疗方法提供有意义的疗效。

这一批准在许多方面都具有重要意义。Aduhelm是自2003年以来第一个被批准用于AD的新型疗法。也许更重要的是，Aduhelm是第一个针对AD的基本病理生理学的治疗方法，即大脑中存在的β 淀粉样蛋白。Aduhelm的临床试验首次表明，减少这些β 淀粉样蛋白——阿尔茨海默病患者大脑中的标志性发现——有望减缓导致这种毁灭性的痴呆症的临床症状。

我们很清楚围绕这一批准的关注。我们知道，Aduhelm已经赢得了媒体、AD患者群体、我们的民选官员和其他相关利益方的关注。由于对一种严重的、危及生命的疾病的治疗处于平衡状态，这么多人关注这次审查的结果是合理的。此外，申请人提交的数据非常复杂，在临床效益方面还有一些不确定性。关于Aduhelm是否应该被批准，公众已经进行了大量的辩论。正如在解释科学数据时经常出现的情况一样，专家群体提供了不同的观点。

最后，当我们在数据不明确的情况下做出监管决定时，我们遵循了我们一贯的行动方针。我们仔细研究了临床试验结果，征求了周围和中枢神经系统药物咨询委员会的意见，听取了患者群体的观点，并审查了所有相关数据。我们最终决定采用加速审批途径——该途径旨在为患有严重疾病的患者提供更早的潜在有价值的治疗方法，这些患者的需求尚未得到满足，而且尽管该益处仍有一些不确定性，但仍有临床益处的期望。在确定该申请符合加速批准的要求时，FDA认为Aduhelm对阿尔茨海默病患者的益处超过了该疗法的风险。

关于研究数据：

Aduhelm的后期开发计划包括两项3期临床试验。一项研究达到了主要终点，显示出临床衰退的减少。第二项试验没有达到主要终点。然而，在所有被评估的研究中，Aduhelm以剂量和时间依赖的方式持续且非常有说服力地降低了大脑中的淀粉样斑块水平。可以预见，淀粉样斑块的减少将导致临床衰退的减少。

我们知道，外围和中枢神经系统药物咨询委员会于2020年11月召开会议，审查临床试验数据并讨论支持Aduhelm申请的证据，该委员会不同意将一项成功试验的临床益处作为支持批准的主要证据是合理的。咨询委员会没有讨论加速批准的选项。如上所述，在所有的试验中，Aduhelm的治疗都清楚地表明可以大幅减少淀粉样斑块。这种斑块的减少有理由相信会带来临床效益。在咨询委员会提供反馈后，我们继续审查和审议，我们决定Aduhelm申请中提出的证据符合加速批准的标准。我们感谢咨询委员会对数据的独立审查和宝贵意见。

关于快速审批：

FDA制定了加速批准计划，允许更早批准治疗严重疾病的药物，并填补未满足的医疗需求。批准是基于一个替代或中间临床终点（在本例中是减少大脑中的淀粉样斑块）。代用终点是一种标记，如实验室测量、放射影像、体征或其他被认为可以预测临床益处的措施，但其本身并不是临床益处的措施。使用替代终点可以大大缩短获得FDA批准之前的时间。

药品公司被要求进行批准后的研究，以验证预期的临床效益。这些研究被称为第四阶段确认性试验。如果确认性试验没有验证药物的预期临床效益，FDA有监管程序，可能会导致药物从市场上撤出。

虽然Aduhelm的数据在临床效益方面很复杂，但FDA已经确定，有大量证据表明Aduhelm可以减少大脑中的β 淀粉样蛋白，而且这些斑块的减少有理由预测对患者的重要益处。由于FDA对Aduhelm的批准，阿尔茨海默病患者有了一种重要的、关键的新疗法来帮助对抗这种疾病。

FDA将继续监测Aduhelm，因为它已进入市场，并最终进入病人的床边。此外，FDA正在要求勃健公司进行批准后的临床试验，以验证该药物的临床效益。如果该药物没有达到预期效果，我们可以采取措施将其从市场上撤下。但希望我们能在临床试验中看到进一步的益处证据，并随着更多的人接受Aduhelm。作为一个机构，我们也将继续努力促进这种灾难性疾病的药物开发。

原标题：《深度 | 世界上首个阿尔茨海默病治疗药物终于获批，但是......》

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