《自然》子刊：揭秘AD患者特定神经元死亡的原因

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阿尔茨海默病(AD) 是一种进行性发展且不可逆的神经退行性疾病。伴随着神经元的退化和死亡，AD患者的记忆和认知能力逐渐下降[1]。然而，并非所有神经元都受到同等影响，即使在同一类神经元中，有些细胞会更容易死亡，有些则安然无恙。有关特定神经元类型内的选择性退化和死亡具体分子机制也一直困扰着科学家。

近日，发表在《自然-神经科学》杂志上的一项最新研究显示，神经元选择性退化与载脂蛋白E（ApoE）对细胞内免疫反应的调节有关[2]。

Gladstone研究所的高级研究员黄亚东教授及其研究团队，利用单核RNA测序（snRNA-seq）技术，研究健康和AD小鼠模型的脑组织，并分析处于神经退行性疾病不同阶段的人类大脑组织的公开数据，最终证明ApoE含量高的神经元更容易死亡，而且这种敏感性与ApoE对神经元内免疫应答反应的调节有关，并影响了AD相关的tau蛋白病理特征。

这是首次揭示ApoE诱导的MHC-I表达，与AD相关的tau蛋白病理和tau蛋白介导的神经变性存在因果关系。

长期以来，ApoE基因一直是AD研究的重点，其中ApoE4与AD关系最为密切。在中枢神经系统中，ApoE主要由星形胶质细胞分泌，在应激生理条件下由周细胞、少突胶质细胞、脉络丛和神经元表达，其与Aβ的代谢、微管相关蛋白tau介导的神经变性、神经炎性反应、突触完整性、脂质运输、葡萄糖代谢等AD的过程密切相关[3]。

一项利用人类ApoE基因敲入或敲除转基因小鼠模型的研究表明，与携带ApoE2和ApoE3亚型的小鼠相比，携带ApoE4亚型的小鼠脑萎缩明显更多，而ApoE的缺失极大程度地减弱了小鼠的神经元丢失及脑萎缩。同时，有研究表明，与常见的ApoE3相比，单拷贝ApoE4携带者患病风险增加3倍，纯合ApoE4携带者患病风险则直接飙升近10倍！

综上所述，ApoE4亚型以剂量依赖的方式增加AD患病风险[4]。然而，对于神经元内ApoE如何影响AD的发病风险，并没有明确的定论。

本研究利用snRNA-seq技术，在小鼠和人的脑组织中，分析相同类型神经元和不同类型神经元的单个细胞的基因表达图谱。结果显示，即使在同一类型的神经元中，不同细胞的ApoE表达水平也存在显著差异。

此外， 患者由无认知障碍发展到轻度认知障碍（MCI），再发展到AD过程中，ApoE基因高表达的神经元占比呈逐渐增加再下降的趋势，即发生退化或死亡。这表明神经元ApoE的表达水平与特定类型神经元的选择性退化和死亡相关。

在AD的进展过程中，从无认知障碍（No CI）进展为痴呆，不同类型神经元中ApoE基因高表达的神经元占比的变化

同时，在健康和患病人类或小鼠大脑组织中，神经元ApoE的表达与细胞应激和免疫反应信号通路显著相关。基于免疫反应在AD发病机制中的重要作用，此研究进一步研究ApoE表达相关的免疫反应信号通路，并发现主要组织相容性复合物（MHC）基因显著富集。同时，表达水平高的ApoE能够激活MHC-I基因的表达。

神经元ApoE表达相关的信号通路中，MHC基因显著富集

在大脑发育过程中，MHC-I参与消除过量突触（神经元之间的连接）的信号通路，还可以触发免疫系统消除大脑中受损的神经元和突触。因此，MHC-I的表达标志着ApoE高表达的神经元可能被免疫系统清除。而ApoE表达水平较低的神经元完好无损。

因此，AD患者大脑组织中，特定神经元类型内的选择性退化过程由ApoE基因表达水平指导，即表达过量的ApoE导致MHC-I的表达上调，引起过度免疫反应，最终导致特定神经元类型内的选择性退化和死亡。

以上结果表明，通过控制神经元中MHC-I的表达，ApoE可能有助于确定免疫系统应识别和清除哪个神经元。

图片来自veer.com

tau蛋白是神经退行性病变的良好预测因子[5]。AD期间，tau蛋白磷酸化失调，导致错误定位并异常聚集，形成神经原纤维缠结(NFTs)，致使细胞受损和死亡[6]。有研究表明，ApoE在调节tau蛋白介导的神经变性中起着重要作用，其中ApoE4引起更严重的损害，而ApoE的缺失则具有保护作用[4]。

研究人员进一步评估了MHC-I对AD相关的tau蛋白病理特征和tau蛋白介导的神经变性的影响。

研究人员通过敲除MHC-I复合体的关键成分-2微球蛋白（B2M），抑制MHC-I基因表达，且ApoE表达水平未发生改变，结果显示磷酸化tau (p-tau) 蛋白错误定位现象显著减少，这表明MHC-I和ApoE诱导的tau蛋白病理得到明显改善。

同时，ApoE敲除实验也显示出相似结果，表明神经元ApoE和MHC-I通过相同或相关的途径影响AD相关的tau蛋白病理，进一步说明ApoE诱导的MHC-I表达与AD相关的tau蛋白病理和神经退行性病变之间存在因果联系。

本研究证明，在AD患者大脑中，经过某些应激因子的刺激，神经元ApoE表达水平异常增加，并引起神经元MHC-I的表达水平异常上调，从而细胞产生“吃掉我”的信号，遭到免疫细胞的攻击，再进一步驱动AD相关的tau蛋白病理和神经元的选择性变性或丢失。

综上所述，此项研究为开发AD预防或治疗的药物提供了潜在的新靶点，如降低或阻断神经元中ApoE的表达，阻断神经元向免疫效应细胞呈递MHC-I，抑制MHC-I诱导AD相关tau蛋白病理的机制等，为阿尔茨海默病的治疗方法开辟新的道路。

参考资料：

[1] Huang Y, Mucke L. Alzheimer mechanisms and therapeutic strategies. Cell. 2012;148(6):1204-1222. doi:10.1016/j.cell.2012.02.040

[2] Zalocusky KA, Najm R, Taubes AL, et al. Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer's disease [published online ahead of print, 2021 May 6]. Nat Neurosci. 2021;10.1038/s41593-021-00851-3. doi:10.1038/s41593-021-00851-3

[3] Najm R, Jones EA, Huang Y. Apolipoprotein E4, inhibitory network dysfunction, and Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2019;14(1):24. Published 2019 Jun 11. doi:10.1186/s13024-019-0324-6

[4] Shi Y, Yamada K, Liddelow SA, et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature. 2017;549(7673):523-527. doi:10.1038/nature24016

[5] Pedersen JT, Sigurdsson EM. Tau immunotherapy for Alzheimer's disease. Trends Mol Med. 2015;21(6):394-402. doi:10.1016/j.molmed.2015.03.003

[6] Ballatore C, Lee VM, Trojanowski JQ. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer's disease and related disorders. Nat Rev Neurosci. 2007;8(9):663-672. doi:10.1038/nrn2194

本文作者 | 刘玲玲

原标题：《《自然》子刊：揭秘AD患者特定神经元死亡的原因！科学家首次发现，ApoE会诱导MHC-I表达，激活免疫反应，杀死神经元》

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