《科学》：好奇心从何而来，又到何处去？

原创 Veronica 神经现实 

文献：Ahmadlou, Mehran, et al. "A cell type–specific cortico-subcortical brain circuit for investigatory and novelty-seeking behavior." Science 372.6543 (2021).

DOI：http://doi.org/10.1126/science.abe9681

作者：Veronica | 封面：Yukai Du

乔布斯老爷子生前告诉过我们，做人要stay hungry，意即要始终保持求知若渴的好奇心。但说出来你可能不信，其实好奇心和吃喝拉撒睡一样，都属于动物的本能行为。很多时候，我们对新事物好奇也并不是为了追求它带来的奖励，有时候只是单纯地想了解而已。比如科学研究就向来如此，科学家们并不是奔着拿诺贝尔奖金去做研究的（当然如果有就最好～），他们只是跟随强烈的好奇心，一步步探索人类知识的边界。

小鼠也是一种好奇的生物，虽然它们眼神差，但碰到新东西也一定要闻闻摸摸，或许还会拽过来咬一口试试。一直以来科学家都认为小鼠的好奇心是一种捕食、觅食、吃东西行为（hunting，foraging，eating behavior），没什么值得大惊小怪的。但事实果真如此吗？最近来自伦敦大学学院的一项研究表明，小鼠的好奇心不同于捕食、觅食或吃东西，它们其实跟人类一样，对新事物有单纯的探索欲望，而这个欲望中心来自丘脑的未知核内侧（medial zona incerta，ZIm）。

科学家给小鼠设置了一个自由二选一测试（free-access double-choice test，FADC），让小鼠自由探索一个新物体或者一个熟悉物体。和预想的一样，小鼠对新物体的好奇心远大于熟悉物体，它们不仅会简单地接近和闻一闻（浅层探索），还会再进一步的拽一拽和咬一口（深层探索），而且小鼠对新物体的探索程度远比熟悉物体深入。接着，研究人员用钙信号成像技术检测小鼠在面对新物体时ZIm区域的神经元放电活性，他们发现，小鼠ZIm区域一群表达GAD2+的抑制性神经元（ZImGAD2）在探索新事物时放电程度大大提高了，而在它与食物互动的时候（此时小鼠的动作与探索行为相似）反应却很弱。如果用光遗传方法激活ZImGAD2神经元，则发现小鼠对新物体的探索行为和深度都显著增加。这些实验说明，ZImGAD2神经元能编码小鼠对新事物的探索行为。

- Ahmadlou et al., Science -

由于ZIm在过去的研究中被报道与捕食有关，那么ZImGAD2激活到底是促进了对新物体的探索，还是单纯的促进了捕食呢？为了弄清楚这个问题，研究人员一口气做了四组FADC实验：1）两个物体的其中一个换成了熟悉的食物，另一个依然是新物体；2）两个物体的其中一个为熟悉的蟋蟀，另一个为与蟋蟀同步运动的新物体；3）两个物体的其中一个为活动的熟悉物体，另一个为静止的新物体；4）两个物体的其中一个为熟悉的蟋蟀尸体，另一个为静止的新物体。结果他们发现，一旦激活了ZImGAD2，无论是食物还是蟋蟀，管它是活的还是死的，只要是熟悉的物体都通通无法打动小鼠芳心了，它只对新物体情有独钟。值得注意的是，不仅仅是对新物体，小鼠对新伙伴的探索也同样受ZImGAD2控制，如果用光遗传技术分别激活或抑制ZImGAD2神经元，小鼠对新伙伴的探索行为和探索深度也相应的增加或减少了。这个结果除了证明小鼠是喜新厌旧的“花心大萝卜”之外，也意味着ZIm控制着小鼠对新事物、新伙伴的探索，而不是简单的捕食、觅食行为。

那么ZImGAD2上下游的调控通路各自为何呢？研究人员采用病毒示踪技术找到了ZIm的上下游投射区域。他们发现ZImGAD2的上游是前边缘皮质（prelimbic cortex，PL），如果激活PL→ZIm通路，则发现ZIm的放电频率变高了，觉醒水平也随之升高。而如果抑制掉PL→ZIm通路，则发现小鼠对事物和对小伙伴的探索行为都大大减少，也就是说，PL对ZIm可能释放了探索动力的信号，这对激发探索行为是至关重要的。不仅如此，研究人员还发现ZImGAD2的下游投射到了中脑导水管周围灰质侧面部分（lateral periaqueductal gray，lPAG），如果激活ZIm→lPAG通路，则会大大提高小鼠对新物体和小伙伴的探索行为。

最后，研究人员将ZIm抑制性神经元继续细分，试图找出具体哪一种抑制性神经元亚型导致了小鼠的探索行为。他们最终将目光锁定在表达tachykinin1（TAC1）的神经元上，这类神经元与其他抑制性神经元比如SST+、PV+并不同类。而且相比于ZI的头部和尾部区域，TAC1+神经元在ZIm区域表达量更高。果然，如果用光遗传技术特异性激活TAC1+细胞，就能大大增加小鼠对新物体、新伙伴的探索行为和深度，而激活其他抑制性神经元则没有明显反应。相反的如果抑制掉TAC1+神经元，小鼠的探索行为也被抑制了，这说明TAC1+神经元很可能是指挥小鼠探索行为的“幕后黑手”。

- Ahmadlou et al., Science -

说来很有意思，zona incerta的拉丁文意思是“不确定的区域”，当时发现这个脑区的科学家Auguste Forel原话是“对于这个脑区，没有任何定论可说（a region of which nothing certain can be said）”。由于所知甚少，这个脑区当时甚至都没有被写进教科书。而今天本项研究告诉我们，ZI脑区恰恰是为了探究未知而存在的：一个不确定的区域负责探索未知，ZI真是恰如其名呀。