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β-淀粉样蛋白如何在大脑神经细胞中形成?

2021-05-24 18:31
来源:澎湃新闻·澎湃号·湃客
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原创 MGH 阿尔茨海默病

必须切割关键蛋白才能形成β-淀粉样蛋白。突破性的工作确定了发生此过程的神经细胞中的“脂筏”(lipid raft),这可能为药物治疗提供新的靶点。

麻省总医院官网5月19日消息

麻省总医院(Massachusetts General Hospital, MGH)的研究人员取得了重大突破,他们发现了β-淀粉样蛋白是如何在连接大脑神经元的轴突和相关结构中形成的,这种神经毒素被认为是阿尔茨海默病的根源。他们发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的发现,可以作为开发新疗法以预防这种毁灭性神经疾病发作的一个路标。

研究于2021年5月18日发表在《Cell Reports》(最新影响因子:8.109)杂志上

Rudolph Tanzi博士是MGH大学神经病学副主席兼McCance脑健康中心联合主任,他对阿尔茨海默病研究有诸多贡献,如在1986年领导了一个团队,发现了第一个阿尔茨海默病基因,称为APP,它为制造淀粉样蛋白前体(APP)提供了指导。当这种蛋白质被酶切割(或裂解)时——首先是β-分泌酶,然后是γ-分泌酶——副产品是β-淀粉样蛋白(有时简称为Aβ)。β-淀粉样蛋白的大量沉积被认为会导致神经系统的破坏,从而导致AD。大脑轴突和神经末梢形成的β-淀粉样蛋白通过损害大脑中神经细胞(或神经元)之间的交流,导致AD中最严重的损伤。世界各地的研究人员一直在努力寻找通过防止β-分泌酶和γ-分泌酶的切割来阻止β-淀粉样蛋白形成的方法。然而,这些方法受到安全问题的阻碍。

尽管经过多年的研究,一个主要的谜团仍然存在。Tanzi说:“我们知道Aβ是在大脑神经细胞的轴突中产生的,但我们不知道它是如何产生的。”他和他的同事们通过研究小鼠的大脑,以及使用一种被称为“培养皿中的阿尔茨海默病”(Alzheimer’s in a dish)的研究工具来探索这个问题。“培养皿中的阿尔茨海默病”是2014年由Tanzi和他的同事Doo Yeon Kim博士创建的一种阿尔茨海默病三维细胞培养模型。早在2013年,MGH的其他几位研究人员,包括神经生物学家Dora Kovacs博士(她嫁给了Tanzi)和Tanzi实验室的Raja Bhattacharyya博士进行的一项研究发现一种经过棕榈酰化(palAPP)过程的APP产生了β-淀粉样蛋白。该研究表明,在神经元内,palAPP通过脂筏的脂肪囊泡(或囊)运输。但是脂筏有很多种形式。所以问题是,哪一种脂筏?哪些与构成大脑神经网络的神经元过程最相关?”Tanzi说。

Rudolph Tanzi博士

这项新的研究表明,palAPP是由β-分泌酶在神经元内被称为线粒体相关内质网膜(MAMs)的特殊脂筏中稳定并准备用于切割的。“我们首次表明,不仅是在MAM中,palAPP被β-分泌酶处理生成Aβ,而且这只发生在轴突和神经元过程中,而大部分的损害都是由Aβ造成的,”《细胞报告》论文的第一作者Bhattacharyya说。MAMs的这种作用以前并不为人所知,尽管早期的研究表明,MAMs在阿尔茨海默病患者的大脑中数量和活动都有所增加。

接下来,MGH团队想要了解当MAM水平和活动被有意改变时会发生什么。他们首次表明,无论是通过基因治疗还是通过阻断一种名为sigma-1受体(S1R)的关键蛋白质的药物,阻止MAMs的组装,都显著减少了轴突中分解palAPP的分泌酶,并降低了Aβ的生产。相反,一种激活S1R的药物引发了β-分泌酶裂解palAPP的增加,并增加了轴突β-淀粉样蛋白的产生。

Tanzi说:“我们的研究结果表明,sigma-1受体可能是减少Aβ产生的可行治疗靶点,特别是轴突。”这项研究也为Tanzi和他的团队正在研究的一项策略提供了支持,该策略正在开发一种抑制APP棕榈酰化(产生palAPP的过程)的实验性治疗方法。众所周知,Kovacs正在研究的另一类药物,即胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂,可以防止β-淀粉样蛋白的形成,直接作用于MAMs。在未来,这些和其他阻止这种最危险的轴突β-淀粉样蛋白生成的干预措施可以与早期检测(通过血液或影像学检查)一起使用,以阻止或减缓AD的进展。

麻省总医院

参考文献

Source:Massachusetts General Hospital

Study solves mystery of how amyloid beta, a key player in Alzheimer’s, forms in brain nerve cells

Reference:

Raja Bhattacharyya, Sophia E. Black, Madhura S. Lotlikar, Rebecca H. Fenn, Mehdi Jorfi, Dora M. Kovacs, Rudolph E. Tanzi. Axonal generation of amyloid-β from palmitoylated APP in mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes. Cell Reports, 2021; 35 (7): 109134 DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109134

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