β-淀粉样蛋白如何在大脑神经细胞中形成？

原创 MGH 阿尔茨海默病

必须切割关键蛋白才能形成β-淀粉样蛋白。突破性的工作确定了发生此过程的神经细胞中的“脂筏”（lipid raft），这可能为药物治疗提供新的靶点。

麻省总医院官网5月19日消息

麻省总医院(Massachusetts General Hospital, MGH)的研究人员取得了重大突破，他们发现了β-淀粉样蛋白是如何在连接大脑神经元的轴突和相关结构中形成的，这种神经毒素被认为是阿尔茨海默病的根源。他们发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的发现，可以作为开发新疗法以预防这种毁灭性神经疾病发作的一个路标。

研究于2021年5月18日发表在《Cell Reports》（最新影响因子：8.109）杂志上

Rudolph Tanzi博士是MGH大学神经病学副主席兼McCance脑健康中心联合主任，他对阿尔茨海默病研究有诸多贡献，如在1986年领导了一个团队，发现了第一个阿尔茨海默病基因，称为APP，它为制造淀粉样蛋白前体(APP)提供了指导。当这种蛋白质被酶切割(或裂解)时——首先是β-分泌酶，然后是γ-分泌酶——副产品是β-淀粉样蛋白(有时简称为Aβ)。β-淀粉样蛋白的大量沉积被认为会导致神经系统的破坏，从而导致AD。大脑轴突和神经末梢形成的β-淀粉样蛋白通过损害大脑中神经细胞(或神经元)之间的交流，导致AD中最严重的损伤。世界各地的研究人员一直在努力寻找通过防止β-分泌酶和γ-分泌酶的切割来阻止β-淀粉样蛋白形成的方法。然而，这些方法受到安全问题的阻碍。

尽管经过多年的研究，一个主要的谜团仍然存在。Tanzi说：“我们知道Aβ是在大脑神经细胞的轴突中产生的，但我们不知道它是如何产生的。”他和他的同事们通过研究小鼠的大脑，以及使用一种被称为“培养皿中的阿尔茨海默病”（Alzheimer’s in a dish）的研究工具来探索这个问题。“培养皿中的阿尔茨海默病”是2014年由Tanzi和他的同事Doo Yeon Kim博士创建的一种阿尔茨海默病三维细胞培养模型。早在2013年，MGH的其他几位研究人员，包括神经生物学家Dora Kovacs博士(她嫁给了Tanzi)和Tanzi实验室的Raja Bhattacharyya博士进行的一项研究发现一种经过棕榈酰化(palAPP)过程的APP产生了β-淀粉样蛋白。该研究表明，在神经元内，palAPP通过脂筏的脂肪囊泡(或囊)运输。但是脂筏有很多种形式。所以问题是，哪一种脂筏？哪些与构成大脑神经网络的神经元过程最相关？”Tanzi说。

Rudolph Tanzi博士

这项新的研究表明，palAPP是由β-分泌酶在神经元内被称为线粒体相关内质网膜(MAMs)的特殊脂筏中稳定并准备用于切割的。“我们首次表明，不仅是在MAM中，palAPP被β-分泌酶处理生成Aβ，而且这只发生在轴突和神经元过程中，而大部分的损害都是由Aβ造成的，”《细胞报告》论文的第一作者Bhattacharyya说。MAMs的这种作用以前并不为人所知，尽管早期的研究表明，MAMs在阿尔茨海默病患者的大脑中数量和活动都有所增加。

接下来，MGH团队想要了解当MAM水平和活动被有意改变时会发生什么。他们首次表明，无论是通过基因治疗还是通过阻断一种名为sigma-1受体(S1R)的关键蛋白质的药物，阻止MAMs的组装，都显著减少了轴突中分解palAPP的分泌酶，并降低了Aβ的生产。相反，一种激活S1R的药物引发了β-分泌酶裂解palAPP的增加，并增加了轴突β-淀粉样蛋白的产生。

Tanzi说：“我们的研究结果表明，sigma-1受体可能是减少Aβ产生的可行治疗靶点，特别是轴突。”这项研究也为Tanzi和他的团队正在研究的一项策略提供了支持，该策略正在开发一种抑制APP棕榈酰化(产生palAPP的过程)的实验性治疗方法。众所周知，Kovacs正在研究的另一类药物，即胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂，可以防止β-淀粉样蛋白的形成，直接作用于MAMs。在未来，这些和其他阻止这种最危险的轴突β-淀粉样蛋白生成的干预措施可以与早期检测(通过血液或影像学检查)一起使用，以阻止或减缓AD的进展。

麻省总医院

参考文献

Source：Massachusetts General Hospital

Study solves mystery of how amyloid beta, a key player in Alzheimer’s, forms in brain nerve cells

Reference：

Raja Bhattacharyya, Sophia E. Black, Madhura S. Lotlikar, Rebecca H. Fenn, Mehdi Jorfi, Dora M. Kovacs, Rudolph E. Tanzi. Axonal generation of amyloid-β from palmitoylated APP in mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes. Cell Reports, 2021; 35 (7): 109134 DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109134

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