致病细菌为什么有这么强的耐药性？

【编者按】

一直以来，细菌与人类共同演化。在人类与致病菌之间，有一场由来已久的、不断升级的“军备竞赛”。人类用抗生素来对抗致病菌，战胜疾病；细菌则逐渐针对越来越多的抗生素发展出耐药性。随着细菌越来越快地对各种抗生素表现出耐药性，我们正面临一场难以想象的公共卫生危机。

《耐药菌小史》是一部关于抗生素和耐药菌之间漫长斗争的简明医学史，对耐药菌的崛起进行了追根溯源的深入观察。本文摘编自该书第一章《我们的敌人是谁？》，由澎湃新闻经中信出版·鹦鹉螺授权发布。

细菌的存在时间远超人类历史，大约有35亿年之久；它们的数量也比我们多，数不胜数。地球上细菌的数量比宇宙中星星的总数还要多，仅在人体内就有约40万亿。细菌生活的环境对其他生命形式来说太过恶劣：有一些细菌生活在美国黄石国家公园的地热喷泉内，能够忍受将近沸点的高温；还有些细菌则在北冰洋冰层下半英里（约地下800米）处蓬勃生长。

细菌刚出现时的地球和现在看上去完全不同，因此细菌演化出令人印象深刻的能力，使得自己能够克服困难并生存下去。考虑一下以下事实：细菌最初出现的时候，正是我们的星球上几乎没有氧气的时候。当一些细菌开始释放氧气时，新的细菌演化出来，它们能够更加有效地使用氧气获得优势。

它们对优势的追求（无论是留宿主一命，还是杀死宿主）从不间断，也不可避免，甚至是达尔文式的追求。面对永无止境的生存和繁殖竞争，随着时间推移，细菌演化出一套高度复杂、多层级的防御机制，与外界的威胁和侵略者斗争。这种防御机制对我们有利，因为对我们有益的细菌会产生化学物质，帮助我们的免疫系统与感染对抗。这种机制不仅存在于肠道内，还在肺部以及大脑中运行。生活在我们肠道内的上百万个细菌确保我们的消化功能正常，协助从食物中摄取营养物质。但是，“侵略者”也包括抗生素（抗生素的英文“antibiotics”来源于两个单词，意思很简单，就是“抵抗微生物”），我们设计出抗生素，靶向杀死微小但强大的生命形式——抗生素能够非常容易地伤害它们所定植的任何有机体。

我们可以将抗生素看作一种高度特异性武器，它靶向你身体内的致病菌，而不是其他细胞。抗生素是天然产生的，同时科学家也已进一步改良了这些“精密武器”，改良过程秉持着两大目标：一是杀死有害细菌，二是阻止它们自我复制。实现其中任何一个目标，已经被有害细菌感染、罹患致命疾病的患者都会有更好的存活机会。

现在想想不断演化的细菌防御机制，它威胁着当今疗效最好的抗生素的使用前景。细菌最外层有一套防御系统——细胞壁，其功能好比重重戒备的城堡的城墙。在它后面有另一层墙壁，被称为内膜。就像对着城堡严阵以待的军队那样，意图杀死细菌的抗生素可以试图在防御性细胞壁和内膜上开洞，展开大规模的正面攻击。有些抗生素可以阻止细菌建造完整的细胞壁。如果它无法破坏“墙壁”，或者无法阻止细菌建造细胞壁，抗生素就会选择趁细菌不注意，潜行进入细菌内部深处。它们利用细菌的天然孔隙和开口进入，或者通过脂质包膜扩散到细菌内部。一旦打入细菌内部，抗生素就只有一个主要目标：攻击细菌的命令和控制中心，即称作拟核的复杂且形状不规则区域。这一神经中心是细菌的“软肋”。细菌进行复制和存储信息的机器，也就是它的DNA（脱氧核糖酸），就在拟核区内。抗生素的准星正对这一区域。

在数百万年的时间内，细菌系统不断演化，以抵御试图破坏其细胞壁的抗生素。细菌通过遗传突变实现演化，其中一些突变是随机的，另一些则通过其他外来细菌获得。这些突变由亲代细菌传给它们的后代，赋予后代细菌抵御抗生素进攻的能力。

由突变提供的第一道防线强大得令人敬畏。任何对细菌构成威胁的抗生素都需要穿透这两层障碍——细胞壁和细胞膜。让我们以对万古霉素有耐药性的细菌为例，万古霉素是抗生素的“最后一道防线”，这种抗生素被用来治疗致命感染，比如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），这是医院中最严重、最可怕的耐药性感染之一。万古霉素耐药菌可以造出在结构上与这种药物能够识别的结构完全不同的细胞壁。结果会如何？万古霉素撞上这面无法识别的新墙壁，反弹回去，从而无法完成它的工作。

细菌的细胞能够收缩边界，降低细胞壁的渗透性。如此一来，就可以阻止特定抗生素进入神经中心，或者严格限制其进入的数量。如果只有一小部分抗生素成功进入，抗生素杀死细菌或者阻止细菌复制的可能性就会小得多。

有效突破首道防线的抗生素，会面对第二道防线。细菌拥有最复杂的扫荡和驱逐威胁机制之一。该机制要用到被科学家称作“主动外排泵”的结构。这类外排泵的工作原理类似反向的真空吸尘器。这些微小的泵位于细胞膜上，它们把抗生素泵出细胞。在某些情况下，细菌DNA的特异突变能够产生许多这类扫荡抗生素的外排泵。

但是，外排泵并不是细菌的最后一道防线。如果抗生素逃过了外排泵，细菌还有类似大型切割刀一样的酶，可以将抗生素分子割断，让它变得对细菌不再具有危害性。抗生素只有在自身完整的情况下才能发挥效果。最有名的“切割刀”是β–内酰胺酶。这种酶会攻击并切割β–内酰胺类抗生素，而这类抗生素是最大、最广泛使用的抗生素家族之一。青霉素及其衍生化合物都属于这一家族，如果它们被切割成碎片，就失去了疗效。

细菌防御机制还有另外一个策略：让抗生素携带额外货物，从而让它失效。细菌将化学基团添加到抗生素分子中，让抗生素分子变得巨大无比，难以通过前进路途中的缝隙和窟窿抵达其目的地——拟核区域。抗生素分子需要保持一定的大小、形状和形态，才能击中靶标。请把它想象成微型导弹，在爆炸之前，它需要登陆堡垒深处，进入毫无守卫之地。如果增加导弹的尺寸，它就无法击中目标，也就失效了。这正是一些细菌采用的策略。

同时，细菌还有其他更加惊人的防御策略：一些抗生素耐药菌能够改变靶标的结构或者形状。进入细菌内部的抗生素往往致力于寻找特定的形状和尺寸，它们无法识别出改变后的靶标，因此也无法完成任务。

细菌享受着一种不太明显的好处。在没有实验室、没有跨国合作、没有基金赞助，也没有几代科学家幸运地推动前代科学家的研究进展和思路的情况下，细菌管理着自身所有的演化机制，发展出更有利的防御和复原能力。它们喜欢简单得多的决策链。简言之，细菌的功能就是吸收营养并复制自身，这取决于指令链。细菌DNA位于拟核内，也就是细菌内部形状不规则的区域。DNA拥有展开基础进程的所有必要信息，从复制到代谢一应俱全。更重要的是，这种DNA还拥有在细胞内创造蛋白质的信息。蛋白质由氨基酸分子构成，是埋头执行细胞功能的主要劳动力。蛋白质发挥着重要的功能，比如在细胞内运输营养物质，合成重要分子。

一些抗生素靶向这条从DNA发送给蛋白质的指令链，目的是破坏这一自然过程，从而导致细菌的细胞死亡。为了避开这种攻击，一些细菌已经创造出另外一条指令链，也就是说，它们创造出替代性蛋白质，来执行生存和复制所需的必要功能。抗生素最终靶向的是原始蛋白质，而不是新蛋白质，就这样让细菌逃过一劫。（MRSA就是具有这种特征的细菌，它们遭到抗生素甲氧西林的攻击时，就用一条新的通路让自己存活下来。）细菌的多层防御机制是自然界最古老的创造之一，一直在演化，并让人感到意外。在与人类共同演化发展的历史长河中，每一个节点它们都领先我们一步，这给人类带来了灾难性后果。以目前的速度发展下去，当我们的抗生素不再奏效时，后果会越发严峻。一旦发生，像剖宫产或者门诊外科手术这样的常规操作可能会导致无法医治的感染。

《耐药菌小史：一场抗生素与病原体之间的漫长斗争》，[巴基斯坦]穆罕默德·H.扎曼著，金烨译，中信出版集团·鹦鹉螺2021年5月。