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【科学普及】学习记忆的“魔法棒”——表观遗传调控

2021-05-07 16:58

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

原创李定丰张娟刘强细胞世界

1984年，美籍华人物理学李政道教授访问中国科学技术大学。他在和少年班的同学们座谈时说：“考试，只是考一个人的记忆力，考的是运算技巧。这并不是学习的重点，学习的重点是培养能力。”

李教授问：“你们谁是上海来的学生？”

“我是。”一个少年大学生答。

李教授问：“你对上海的马路熟悉吧？”

少年大学生答：“差不多都熟悉。”

“那好。我再找一个从来没去过上海的同学。”李教授一边说，一边指着另外一个少年大学生：“比如你，没去过上海。现在我给你一张上海地图，告诉你明天考试的内容是画上海地图，要求标出全部主要街道的名称。”然后，李教授又回头对那位上海同学说：“不过，并不告诉你。第二天，叫你们俩来画地图。你们大家说，他们俩，哪一个地图画得好一些？”

同学们不约而同地指着那位没去过上海的同学，齐声说：“当然是他画得好一些。”“大家说得对！”李教授很兴奋，接着说：“他虽然没去过，但是他的记忆力超强，有学习目标，而那位上海同学虽然在上海呆的时间长，但他可能并没有用心去记忆，只能靠以往的印象，容易忘记。”

李政道教授和少年班同学的故事很好地说明了学习记忆的两个要点：培养能力和记忆固化。那么从生物研究者的视角来看，这两个要点的生物学机理是什么（图1）？

图一：学习记忆的生物学机理是什么？图片来自网络。

培养能力和记忆固化的本质，是重塑自己的大脑，而大脑重塑的关键助推器则是表观遗传调控。在大脑中，学习与记忆是两种相对独立而又密切联系的神经生物学活动。学习是获取新知识的过程，而记忆是将学习后的知识进行储存的过程。表观遗传调控像 “魔法棒”一样，在不改变DNA序列的条件下通过各色各样的“修饰”来调控学习记忆。这根“魔法棒”拥有多个“技能包”——DNA修饰、组蛋白修饰，非编码RNA调控以及染色质重塑（图2）。

图二：表观遗传学的范畴，修改自网络图片。

01 DNA修饰与学习记忆

这个神奇的“魔法棒”可以在DNA序列上加入一个甲基“修饰”，我们称之为DNA甲基化。DNA甲基化是DNA修饰中最为丰富的修饰种类，学习可以导致DNA甲基化水平显著上升，改变神经突触的学习能力，从而调控记忆的能力（图3）。这些DNA上的改变发生在大脑中的多个脑区，包括参与记忆的海马区，在调节学习的同时，改变了记忆的强度。

图三：大脑中的神经突触连接，修改自网络图片。

02 组蛋白修饰与学习记忆

“魔法棒”还可以“修饰”在染色质中最为丰富的蛋白——组蛋白。组蛋白是一类与DNA紧密结合的碱性蛋白质，是染色质的组成成分之一。在学习过程中，组蛋白迅速被多种修饰基团修改，调控早期学习应答。在海马中，这种组蛋白学习诱发的修饰具有持久性（long-lasting histone modifications），可以在神经元中稳定调控学习记忆关键基因，从而影响记忆的稳定性。

此外，组蛋白修饰还受到胶质细胞调节，例如星型胶质细胞分泌载脂蛋白（ApoE）以及其所携带的分子，进入神经元细胞内抑制胆固醇合成，导致细胞核内乙酰辅酶A（acetyl-CoA）水平的升高从而增加组蛋白乙酰化修饰，最终影响学习记忆的进程。

03 非编码RNA调控与学习记忆

除了拥有“点石成金”的修饰技能包以外，“魔法棒”还深得“他山之石,可以攻玉”之奥妙，能够巧用RNA分子——非编码RNA来参与学习记忆的调控。非编码RNA是一类不编码蛋白质的RNA，能通过多种方式调节记忆。长链非编码RNA（lncRNA），例如BC1分布在神经元的树突中，通过调节神经突触的谷氨酸受体调控学习；神经元核仁特异分布的 LoNA则参与核糖体RNA的转录调控，并调控核糖体RNA的甲基化修饰从而影响核糖体的组装以及后续的蛋白翻译过程，调节记忆。

04 染色质重塑与学习记忆

染色质重塑也能够被“魔法棒”调动。

染色质重塑通过对染色质的构象进行动态调控，让高度聚集的基因组DNA可以充分结合各种转录调控因子，进而调控基因表达。染色质主要以DNA和核小体为单位组装而成。核小体所在的DNA区域因无法有效地结合各种转录活化因子而处于转录抑制状态。ATP依赖的染色质重塑复合物通过移动核小体，瓦解核小体或者改变核小体的结构，从而调控基因的表达。

在学习记忆过程中，核小体组蛋白尾巴（histone-tail）的乙酰化修饰是调控染色质重塑的重要因素，促进大脑的染色质重塑。而通过化学抑制剂调节对核小体组蛋白H3K14和H4K5乙酰化后，可以显著增强神经突触的形成，并提高学习能力。

尽管我们对理解大脑中表观遗传“魔法棒”如何参与调控学习记忆过程的研究取得了一定的进展，但是更深入的分子机制还有待阐明，特别是各种调控机制之间的协同关系。这些使用“魔法棒”的技巧，使得学习更富成效，使人类的精神世界更加缤纷（图4），值得我们继续去探索。