氯氮平的疗效与副作用机制⑦

原创 师建国 心声经典

目录

1、历史回顾

2、氯氮平的作用机制

3、氯氮平的应用

4、氯氮平与其他药物之间的相互作用

5、氯氮平主要不良反应的应对策略

6、氯氮平治疗难治性精神分裂症的策略

7、氯氮平如何治疗精神分裂症的阴性症状？

8、氯氮平有助于治疗双相障碍

9、氯氮平有助于治疗多巴胺超敏性精神病

10、如何合理应用氯氮平？

11、氯氮平口腔崩解片与氯氮平普通片的区别？

12、如何让氯氮平治疗更有效？

13、氯氮平都治不好：如何应对？

4、氯氮平与其他药物之间的相互作用

氯氮平的代谢在肝脏细胞色素P450( cytochrome P450,CYP)酶系有多种酶参与,且由于多受体作用而药理机制复杂,容易与其他药物产生具有临床意义的药物相互作用,导致药理作用和毒副反应的改变。

因此,掌握氯氮平的药物相互作用（William J.Newman,Brianne M.Newman,2016）,对指导临床合理用药具有重要意义。

（1）相互作用

氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4、2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，次要经2D6和2C9酶代谢。

①抗生素及其他增加氯氮平血浓度的药物

氯氮平与抗生素（红霉素），其他（奥美拉唑、西咪替丁、奎尼丁、特比萘芬）联用，可能提高氯氮平的血药浓度，相互作用机制是CYP2D6及CYP3A4抑制剂。

环丙沙星：氯氮平主要经1A2酶代谢，抗菌素环丙沙星重度抑制1A2酶，从而抑制氯氮平代谢，中度增加氯氮平血浓度(增幅20%～50%)。Brouwers等(2009)报告1例服环丙沙星增加氯氮平血浓度2倍，另1例因升高氯氮平血浓度而致横纹肌溶解。

案例：一位患精神分裂症的老年妇女，多年来服用氯氮平12.5毫克，一日2次，幻听、妄想及思维障碍等症状一直控制得尚好。前些日子因尿路感染服用非精神科医生开给的环丙沙星一些时间后，家人发现她出现烦躁、异常兴奋、谵妄、流涎及眩晕症状，立即送精神病院急诊。

经查，患者血清氯氮平浓度达1043微克/毫升（有效血药浓度为350～475微克/毫升），被诊断为氯氮平过量中毒反应，遂嘱停服环丙沙星及急救措施，不久患者中毒症状逐渐消失，其时检测氯氮平血药浓度为500～600微克/毫升。

氯氮平与环丙沙星邂逅，为什么会引起这样严重的中毒反应呢？原来环丙沙星通过抑制P450酶1A2及3A4途径，阻碍了氯氮平代谢与降解，从而升高了血液氯氮平浓度，由此引发氯氮平过量中毒反应

红霉素：氯氮平次主要经3A4和2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，红霉素抑制3 A4酶，理论上增加氯氮平血浓度。有报告，个别病人服红霉素可增加氯氮平血浓度，伴中毒效应。但健康人服红霉素则不影响氯氮平血浓度。

奥美拉唑：氯氮平主要经1A2酶代谢，抗溃疡药奥美拉唑重度抑制1A2酶，从而抑制氯氮平代谢，增加氯氮平血浓度。

伊曲康唑：氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，次要经2D6和2C9酶代谢，伊曲康唑抑制3A4酶，理论上增加氯氮平血浓度。但实际上，伊曲康唑不影响精神分裂症病病人的氯氮平和去甲氯氮平血浓度。

②选择性5-羟色胺回收抑制剂(SSRls)及其他抗抑郁药增加氯氮平血浓度和副作用

氯氮平与CYP1A2强抑制剂氟伏沙明联用，可以提高氯氮平的血药浓度，氯氮平可能需要减量50%-75%。氯氮平与抗抑郁药（艾司西酞普兰、帕罗西汀、安非他酮、氟西汀、度洛西汀、舍曲林）联用，可能提高氯氮平的血药浓度，相互作用机制是CYP2D6及CYP3A4抑制剂。当开始或停止使用SSRIs时，氯氮平的剂量或需进行相应调整。

氯氮平与SSRIs及其他抗抑郁药联用时增加氯氮平血浓度和副作用，从强到弱依次为氟伏沙明＞氟西汀＞帕罗西汀＞舍曲林=西酞普兰＞瑞波西汀。

氟伏沙明：氯氮平主要经1A2酶、次主要经3A4和和2C19酶代谢，次要经2D6和2C9酶代谢，氟伏沙明重度抑制1A2和2C19酶，中度抑制3A4和2C9酶，轻度抑制2D6酶，从而抑制氯氮平代谢，增加血浓度甚至高达5～10倍。

氟西汀：氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19酶代谢，次要经2D6和2C9酶代谢；氟西汀20 mg/d重度抑制2D6酶、中度抑制2C9酶，轻～中度抑制3A4和2C19酶，轻度抑制1A2酶，从而抑制氯氮平代谢，增加氯氮平血液浓度50%～100%。

帕罗西汀：氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19酶代谢，次要经2D6和2C9酶代谢，帕罗西汀重度抑制2D6和3A4酶，轻度抑制1A2、2C19和2C9，从而抑制氯氮平代谢，增加氯氮平血液浓度31%。

舍曲林：氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，次要经2D6和2C9酶代谢，舍曲林轻～中度抑制2D6酶，轻度抑制1A2、3A4、2C19和2C9酶，也抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，很少或不增加氯氮平血浓度（增幅0～20%）。

西酞普兰：氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，次要经2D6和2C9酶代谢，西酞普兰轻度抑制2D6酶，对1A2、3A4、2C19和2C9酶均不抑制，故很少或不增加氯氮平血浓度(0～20%)。

瑞波西汀：氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，次要经2D6和2C9酶代谢，瑞波西汀轻度抑制2D6酶，理论上不可能明显增加氯氮平血浓度。7例伴抑郁症状的精神分裂症或分裂-情感性精神病病人服瑞波西汀8 mg/d达4周，不影响氯氮平和去甲氯氮平血浓度。

当氯氮平联合氯丙嗪和三环抗抑郁药时，氯丙嗪和三环抗抑郁药强化氯氮平的“三抗”（抗αl、抗胆碱和抗组胺H1受体）效应，增加相应不良反应。已有氯氮平(100mg/d)联合氯丙咪嗪200～250 mg/d引发癫痫大发作的报告。

③抗精神病药增加氯氮平血浓度

氯丙嗪：氯氮平主要经1A2酶代谢，氯丙嗪明显抑制1A2酶，理论上增加氯氮平血浓度。喻东山报告，氯丙嗪明显增加氯氮平血浓度[由(302±125)μg/L]增至(527±300) μg/L]。已有氯丙嗪(150～300)mg/d联合氯氮平(100～200)mg／d引起心力衰竭的报告。

利培酮：在治疗量，氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑看来不影响其他药物代谢。但两篇病例报告表明，利培酮(1和2mg/d)大幅增加氯氮平血浓度，机制不清。

④降低氯氮平血浓度的药物

丙戊酸钠：增加或降低氯氮平血浓度。氯氮平次主要经3A4和2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，次要经2D6和2C9酶代谢，丙戊酸钠抑制2C19和2C9酶，轻度抑制3A4酶，广泛抑制葡萄糖醛酸结合，从而抑制氯氮平代谢，增加氯氮平血浓度。可是丙戊酸钠又通过高蛋白结合率从血浆蛋白上置换出氯氮平，增加氯氮平加速代谢，降低其浓度。

卡马西平：氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，次要经2D6和2C9酶代谢，卡马西平诱导1A2、3A4、2C19和2C9酶，加速氯氮平代谢，降低氯氮平血浓度50%，降低其疗效。相反，突然停服卡马西平，反跳性增加氯氮平血浓度，引起不良反应。由于氯氮平与卡马西平都降低白血球，可能升高粒细胞缺乏症的风险，故这两种药物不要联用。氯氮平与卡马西平、苯妥英、圣约翰草、利福平联用，可降低氯氮平浓度，相互作用机制是CYP3A4诱导剂，联用时氯氮平可能需要加量。

苯妥英：氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，次要经2D6和2C9酶代谢，苯妥英钠诱导1A2、3A4和2C19酶，但抑制2C9酶，总体上加速氯氮平代谢，中度降低氯氮平血浓度（降幅20%～50%）。

苯巴比妥：氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，次要经2D6和2C9酶代谢，苯巴比妥诱导1A2、3A4、2C19、2C9酶代谢，诱导尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，加速氯氮平代谢，中度降低氯氮平血浓度。

（2）咖啡因、乙醇、烟草及食物对氯氮平血药浓度的影响

烟草：多环芳香烃为肝药酶诱导剂，可加速氯氮平代谢，降低血药浓度。氯氮平同时吸烟可降低氯氮平浓度，相互作用机制是中度CYP1A2诱导剂。吸烟可使氯氮平的血药浓度下降50%。氯氮平主要经1A2酶代谢，吸烟（产生多环芳香烃）诱导1A2酶，加速氯氮平代谢，降低氯氮平血浓度，吸烟比不吸烟病人的氯氮平血浓度低34%。但氯氮平又回过头来帮助戒烟，故氯氮平联合吸烟虽不推荐，但可接受。突然戒烟可反跳性增加氯氮平血浓度，引起不良反应。如果患者存在吸烟量的波动（如出入院），应密切监测血药浓度，酌情调整剂量。

咖啡因：咖啡、可乐及非处方药中的咖啡因可能升高氯氮平的血药浓度，进而升高副作用的风险。若可疑存在上述相互作用，应避免摄入咖啡因。

乙醇：可能损害思维、判断及协调能力，故使用氯氮平时应避免饮酒。

食物：氯氮平主要经1A2酶代谢，四蔬（如青菜、萝卜、大白菜和荠菜）、一荤（碳烤肉）、两饮料（柠檬汁和葡萄柚汁）诱导1A2酶，理论上降低氯氮平血浓度。

表7 氯氮平药物相互作用

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