《细胞·代谢》：肌酸竟会促进癌症转移

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提起肌酸，热爱健身的朋友一定不陌生。

从文章的标题上，大家肯定已经看出来了，今天我们带来的是一个关于肌酸的坏消息。

近日，由中科院生物物理研究所卜鹏程，中国人民解放军总医院第七医学中心陈纲，以及中科院化学物理研究所朴海龙领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》发表了一项重要研究成果。

他们发现，额外补充肌酸，或者过高的内源性合成肌酸，都会加剧结直肠癌以及乳腺癌在小鼠体内的转移。其中，Smad2/3 通路是调控癌症转移的关键。

因此文章指出，肌酸合成，或者Smad2/3通路，或许可成为抑制癌症转移的新靶点[1]。

▲ 论文首页截图

我们都知道，结直肠癌是第三大致死性癌症，如果伴随着肝转移，即便经过治疗，患者的五年生存率只有10%。目前，由于其转移机制不明确，结直肠癌的治疗的效果非常不理想。

而肌酸是一种营养补充剂，常被健康人用于加强肌肉质量和功能。

你们可能很好奇，肌酸怎么会和肠癌扯到一起呢？

这是由于癌症患者容易出现骨骼肌块持续下降，以及代谢异常的恶液质，而有研究表明，通过饮食补充肌酸可以修复由结直肠癌造成的患者恶液质[2]。

也就是说，补充肌酸对于肠癌患者可能是有好处的。

不过，由于没有充分且一致的研究证明补充肌酸对于癌症患者的作用，临床上对于癌症患者服用肌酸并没有明确建议[3]。

因此，为了探索肌酸对于癌症本身的作用，研究人员通过给小鼠注射结直肠癌细胞来诱导癌症，并在实验组小鼠的饮食中添加与人类摄入剂量等比例的肌酸。

他们发现，吃了肌酸的小鼠的盲肠原发瘤变小了。这似乎是个好兆头。

然而，无论是肉眼观察，还是荧光素酶追踪，都显示吃了肌酸的小鼠有更严重的结直肠肝转移。

为了验证该现象是否局限于结直肠癌，研究人员又额外构建了一批乳腺癌小鼠，并进行了相同的实验。结果显示，小鼠在吃了肌酸之后，乳腺原发瘤的大小有所减小，但是肺转移灶数量增加。因此，过高的肌酸会导致转移加重。

▲ 肌酸会加剧肠癌肝转移（ND：正常饮食；Cr：肌酸）

同时，他们还发现原发肿瘤以及转移灶中的肌酸含量都有显著升高。另外，在注射了肌酸转运酶（SLC6A8）被敲除的肿瘤细胞后，吃了肌酸的小鼠没有发生更严重的转移。这表明聚集在细胞中的肌酸是促进转移的重要因素。

没想到肌酸竟然会促进癌症转移！要知道，肌酸不仅可以从食物中获取，咱们动物还可以自己合成肌酸的。那么自身合成的肌酸会促进癌症的转移吗？

在人体中，肌酸的合成主要由甘氨酸脒基转移酶（GATM）等调控，而且， GATM还是肌酸合成过程中的重要限速酶。

那么肌酸合成与癌症的转移到底有没有关联呢？他们发现GATM的表达量在小鼠以及患者的结直肠肝转移灶中相比原发肿块都有明显上升。

为了进一步验证GATM是否可以调控结直肠癌转移，研究人员在细胞中异位表达了GATM后，发现癌细胞迁移能力明显提升。在注射了GATM过表达癌细胞的小鼠模型中，结直肠肝转移显著提升。同时在注射GATM敲除细胞的小鼠体内，肝转移的程度以及转移灶的大小都被抑制了。

▲ GATM过表达促进肠癌肝转移（EV：空白载体；GATM：GATM过表达）

既然GATM可能调控结直肠转移，那么有哪些下游通路会参与其中呢？

在GATM高表达的癌细胞中，研究人员发现Smad2/3的磷酸化程度升高。通常来说，Smad2/3是Tgfbr1的下游，并被其磷酸化而激活。然而有研究表明，由肌酸引起的Smad2/3磷酸化，在Tgfbr1突变的情况下，并没有改变。

因此，研究人员推断，由肌酸引起的Smad2/3磷酸化是一个独立于Tgfbr1的通路。其中MPS1曾被报道过，可以独立于Tgfbr1的通路而引起Smad2/3磷酸化[4]。

为了判断肌酸是否是通过MPS1来磷酸化Smad2/3，他们在癌细胞系中敲除了MPS1。在此类细胞中，他们观察到肌酸磷酸化Smad2/3的程度明显降低。

在MPS1突变的小鼠中，由肌酸导致的结直肠肝转移被显著抑制。同时，原发肿瘤的侵袭性，以及Smad2/3的磷酸化都被抑制了。

最后，为了验证MPS1是否有作为化疗靶点的潜力，研究人员通过腹腔注射MPS1抑制剂MPS1-IN-3。结果发现该药物延长了患有结直肠癌小鼠的生存期，缩小了原发灶的侵袭性，以及抑制了肝转移。

▲ 机制图

总的来说，在患有结直肠癌以及乳腺癌的小鼠中，过量补充肌酸虽然会在一定程度上减小原发灶的大小，但是会显著加重癌细胞的转移。

如此看来，癌症患者或许并不适合额外补充肌酸。

参考文献：

1.Zhang L, Zhu Z, Yan H, et al. Creatine promotes cancer metastasis through activation of Smad2/3 [published online ahead of print, 2021 Mar 27]. Cell Metab. 2021;S1550-4131(21)00116-9. doi:10.1016/j.cmet.2021.03.009

2.Di Biase S, Ma X, Wang X, et al. Creatine uptake regulates CD8 T cell antitumor immunity. J Exp Med. 2019;216(12):2869-2882. doi:10.1084/jem.20182044

3.Jatoi A, Steen PD, Atherton PJ, et al. A double-blind, placebo-controlled randomized trial of creatine for the cancer anorexia/weight loss syndrome (N02C4): an Alliance trial. Ann Oncol. 2017;28(8):1957-1963. doi:10.1093/annonc/mdx232

4.Hoover LL, Kubalak SW. Holding their own: the noncanonical roles of Smad proteins. Sci Signal. 2008;1(46):pe48. Published 2008 Nov 18. doi:10.1126/scisignal.146pe48

本文作者丨Cindy

责任编辑丨BioTalker

原标题：《《细胞·代谢》：肌酸竟会促进癌症转移！中国科学家首次揭示肌酸促进癌症转移机制丨科学大发现》

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