T细胞耗竭阻碍肿瘤治疗，如何化不可逆为可逆？

文/陈根

T细胞是人体免疫系统中最为重要的免疫细胞，在细胞免疫及免疫应答调节中，占有核心地位。T细胞作为免疫系统中的重要组分和效应细胞，在抵抗细菌病毒等外来病原体和杀伤癌细胞等方面扮演着不可或缺的重要角色。

在T细胞中，一种被称为CAR的嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor)T细胞（简称为CAR-T 细胞） 更是为个性化癌症治疗做出巨大贡献。

基于CAR-T 细胞的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造以表达结合肿瘤抗原的合成受体，然后将CAR-T细胞扩展用于临床，并将其输注回患者体内以攻击并破坏化疗耐药性癌症。在B细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗中，就观察到显着的临床反应和高完全缓解率。

尽管目前CAR-T疗法在血液肿瘤方面的治疗效果显著，然而，由于受到T细胞耗竭（T Cell Exhaustion）的限制，进入实体瘤的T细胞无法完全消灭癌细胞。

事实上，对于慢性感染和癌症病人，T细胞都会受到抗原持续刺激，细胞记忆不能有效地发育分化，T细胞变得精疲力竭，称之为T细胞耗竭（Tex）。Tex细胞在功能上有别于Teff和Tmem，其特点是效应功能丧失，抑制性受体(IRS)表达增高且持续，表观遗传和转录谱改变，代谢方式改变。

T细胞衰竭就是癌症病人免疫功能障碍主要因素之一。现在，斯坦福大学医学院的研究人员称，他们通过药物短暂阻断TCR信号的过度激活，让T细胞得以短暂休息，就能够逆转CAR-T细胞耗竭表型，重振CAR-T细胞活力，从而表现出更持久的抗肿瘤的功能，增强其抗肿瘤的能力。

具体来说，当前普遍认为，T细胞衰竭是表观遗传学上的固有状态，逆转潜力有限。而斯坦福大学医学院的 Crystal Mackall 等人在研究中发现，持续刺激细胞会诱导CAR-T细胞发生表观遗传学的变化，这意味着，T细胞耗竭应该可以逆转。

基于此，研究团队首先通过在CAR蛋白中插入一段蛋白序列，使之可以被快速降解，而Shield-1药物则能够稳定CAR蛋白，恢复CAR信号，通过这种方法，就能够人为操控CAR信号的开和关。

随后，研究团队设计了小分子调节开关和使用达沙替尼（一种临床上可利用的酪氨酸激酶抑制剂，该抑制剂可逆地抑制基本的近端CAR信号激酶）来调控CAR-T细胞，使CAR-T细胞在耗竭前，或细胞已经表现出耗竭相关表观遗传学特征后诱导其休息，观察表观遗传学的变化。

研究结果表明，耗竭前的CAR-T细胞诱导休息后，能够从耗竭转向记忆样状态。在已经表现出耗竭特征的CAR-T细胞中，诱导休息4天即可逆转耗竭表型，并诱导转录重编程和整体表观遗传重构，使其与健康的、未耗竭的对照组相似。也就是说，耗竭的CAR-T细胞经过休息，显示出了抗肿瘤功能的恢复。

可以说，短暂阻断CAR信号转导可通过防止CAR-T细胞耗竭，来增强CAR-T细胞的适应性，并能在临床增强治疗功效。这对于过去T细胞功能耗竭，成为无能的T细胞，以至于免疫逃逸无疑是一重要发现，或将帮助更多的癌症患者得以顺利进行嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。