【学术前沿】从进化和发育的角度来看脊椎动物心脏再生能力的变迁史

心肌再生原本是脊椎动物代代相传下来的一种能力。但时至今日，这种古老的技能已经被我们这些后代丢弃得差不多了。越是高等的脊椎动物像人、啮齿类等，成年个体在发生心脏受损的时候，居然会用永久纤维化这种“偷工减料”的方法来填补受损区域，导致心脏功能缺损。而新生个体以及那些比较低等的脊椎动物比如鱼类和两栖类，却还是能够实现受损后心脏结构和功能完美修复的。近年来很多有趣观点从进化和发育等角度解释了这种现象背后的原因，例如富氧环境、产热作用、免疫系统、癌症风险协调等。在此，来自加州大学心血管研究所生理系的Guo N. Huang教授对这些理论假说进行了综述，为我们带来一篇脊椎动物心脏再生能力的变迁史。Huang教授浩瀚渊博的知识体系、收往自如的旁征博引，加上清晰严密却又语重心长的撰写文风，使人读后醍醐灌顶、心旷神怡，相信必定能给大家带来不小的启示和思考。

在低等脊椎动物中，像斑马鱼无论幼年成年，心脏具备百分之百的修复功能，但鳉鱼类却不具备这种能力，可能是由于心脏损伤后中性粒细胞清除过程迟缓和巨噬细胞聚集招募能力下降导致。两栖类中绿红东美螈和美西钝口螈在修复的过程中，依赖巨噬细胞的活性。若将巨噬细胞破坏掉，则心肌成纤维细胞中会有大量胶原蛋白的堆积，同样会导致纤维化。大部分蛙类的心脏修复能力呈现明显的年龄相关性，例如蝌蚪具备完整的心脏修复能力，但6个月幼蛙和5岁的成蛙则只具备部分修复能力。

在爬行动物的世界里，蜥蜴能够在心脏被刺伤条件下实现修复能力，但并不确定在心室切除或者低温冻伤这种大面积损伤条件下能否修复。蝙蝠虽然没做过相关的实验，不过人们认为倒挂实验是会引起心脏机械损伤的，蝙蝠这种特殊的癖好会增加肌酸激酶、心肌质量、心脏细胞周期活性和心肌重塑能力，所以推测蝙蝠应该也具备一定的心脏修复能力。

轮到鸟类和哺乳类，目前所有的包括鸟、小鼠、大鼠、猪和人在内的研究均表明，只有胚胎或新生动物的心肌再生能力仍然具备。成体动物则只能通过纤维化进行修复。

时下关于成体动物心肌再生能力丧失的假说主要包括富氧环境、产热作用、免疫应答、防治肿瘤这种。

有研究表明，出生后个体接触到的氧含量开始增加，使得心肌细胞对能量的依赖从胎儿阶段的葡萄糖转变成新生儿阶段的β脂肪酸，而后者会引进细胞周期的阻滞和多倍体化。心肌细胞活性氧水平和DNA损伤程度在新生小鼠第一周后明显增加，对活性氧的控制可以调节心肌细胞细胞周期的停滞程度，而停滞的细胞周期则使得细胞增殖能力的丢失，导致再生修复功能缺损。因此富氧环境会使得心肌细胞的细胞周期长期停滞，从而失去再生修复能力。

脊椎动物产热能力与心脏再生功能是相反的。这从上述描述的低等脊椎动物具有心脏再生能力，而从鸟类开始这些恒温动物却丧失再生能力不谋而合。目前只知道心脏细胞染色体倍型随着变温动物向恒温动物的进化方向逐渐增多，也与基础代谢率有关，但机制并不清楚。

固有免疫应答中，成体动物心脏损伤后引起的炎症反应会通过抑制TLR2、TLR4等来遏制再生能力。损伤区域的固有免疫应答反应越早启动，炎症反应越早结束，对心脏再生修复就越有利，这点和哺乳动物适应性免疫应答不同。这里作者提到M2型巨噬细胞是可以促进心肌分化和生长因子比如IGF1, TGFβ, activin-A, and Arg1等表达，从而提高心脏再生能力。因此M1/2型巨噬细胞之间的转换也这种再生能力的影响也是很大的。

还有一种有趣的说法是哺乳动物之所以失去再生能力是因为机体为了防止肿瘤发生。肿瘤本身就是一种无限增殖无限再生的细胞，机体自发采用一种机制控制细胞疯狂生长，可以降低癌症的发生，这是很好理解的。在哺乳动物中，各种脏器都有可能发生癌症，但心脏发生恶性肿瘤确实相对少见，阻滞的细胞周期能够防止心肌再生，当然也杜绝了肿瘤的发生。

结合上述的四种假说，最后作者又重点介绍了与之相对应的许多重要调控因子，包括核受体中的甲状腺受体、维生素D受体、糖皮质激素受体，代谢调节因子中的PKM2、PDK4，细胞周期调节因子中的ECT2、HOXB13、TNNI3K、LMNB2，以及血管再生和炎症相关的调节因子中的CXCL12、TLR、MMP3、IL-6等。

总之，人们从进化和发育的角度深入揭示了心脏再生能力的影响因素和作用机理后，希望通过改变这些调节因子的作用，使得人类，尤其是成年老年人的心脏在当下各种生活环境压力的摧残后能够再一次启用我们远祖拥有的这种“暗黑魔法”，让他们的心脏满血复活。这可能也是作者撰写此文时，心心念念着天佑人类的美好祝愿和初衷吧。

作者简介：Guo N. Huang

University of California, San Francisco | UCSF · Department of Physiology PhD

2019年，《细胞再生》(Cell Regeneration)经过了编辑队伍和期刊方向调整等大动作后，再度出现在学界同仁的视线中。该杂志是中国细胞生物学学会的官方出版物，采取开放获取（OA）的出版模式，在学会支持下目前不向作者收取发表费用（APC）；致力于促进领域内科学家发表研究成果、交流科研心得，助力推动细胞再生的基础研究及其向临床的转化。

2020年，中国细胞生物学学会携手SpringerOpen共同出版《细胞再生》，共同打造高质量的出版平台，为广大作者和读者提供更好的服务。

原标题：《【学术前沿】从进化和发育的角度来看脊椎动物心脏再生能力的变迁史》

阅读原文