【学术前沿】RhoA/Rock通过抑制Wnt信号通路影响衰老引起的骨质疏松

激活Wnt通路对治疗骨质疏松具有重要意义，而Rho小G蛋白激酶家族协调β连环蛋白在核内富集是Wnt通路激活的关键调控步骤之一。这项由浙江大学医学院吴希美教授团队带来的研究为我们揭示了RhoA/Rock激酶调控Wnt通路影响骨质疏松的新机制。

Wnt通路与肢体发育和骨形成密切相关。骨质疏松患者骨髓间充质干细胞中Wnt通路活性很低。因此激活Wnt通路对治疗骨质疏松具有重要意义。当Wnt通路开始激活时，Wnt蛋白会与Lrp5/6结合从而稳定胞浆中的β连环蛋白，紧接着β连环蛋白入核，激活包括Dkk1等的下游基因，Dkk1分泌蛋白反过来抑制Lrp5/6与Wnt蛋白的相互作用，从而实现Wnt信号的负反馈。Wnt通路中非依赖β连环蛋白的平面细胞极性通路和Wnt/Ca+通路都会抑制经典的Wnt通路，即依赖β连环蛋白的Wnt通路。其中平面细胞极性通路会激活下游Rho小G蛋白激酶家族成员的活性。这个家族包括RhoA, Rac1和Cdc42等，发挥GTP与GDP之间分子开关的作用。那么在骨质疏松中，RhoA这类激酶对调控经典Wnt通路活性的生物学意义又是什么呢？

作者对原代小鼠颅骨成骨细胞进行Wnt3a重组蛋白刺激后发现GTP-RhoA水平显著提高（如下图），且这种激活不依赖Lrp5/6，是独立于Rac1和Cdc42的另一种方式。

为进一步研究RhoA对Wnt通路的作用，作者构建转基因小鼠对RhoA进行条件性激活和抑制。对原代小鼠颅骨成骨细胞研究发现，RhoA激活（caRhoA+/-）会减少胞浆中β连环蛋白水平，而RhoA抑制（dnRhoA+/-）则反过来提高β连环蛋白水平（如下图）。这些结果验证了RhoA能够被非经典Wnt通路激活，并消弱经典Wnt通路中β连环蛋白的水平。

同时对细胞的骨相关指标进行了评估，包括碱性磷酸酶和矿化结节形成检测（如下图），再一次说明RhoA和其效应蛋白Rock负调控成骨细胞分化和骨形成。

接下来作者制备了一系列小鼠转基因胚胎，从发育的角度研究RhoA对骨形成的影响，得出结论RhoA如果缺失，能够补救胚胎过表达Dkk1引起的肢节发育异常。接下为作者又相继证明了Jak1/2介导RhoA/Rock，通过激活Gsk3β来破坏β连环蛋白，参与成骨细胞发生（如下图）。同样的思路，作者在人骨髓间充质干细胞中再次证明了RhoA/Rock对β连环蛋白同样的作用。

由于篇幅有限，感兴趣的作者请参读原著。

作者简介：

吴希美

浙江大学医学院 教授

研究方向:

骨骼发育、呼吸药理

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原标题：《【学术前沿】RhoA/Rock通过抑制Wnt信号通路影响衰老引起的骨质疏松》

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