为了让你过的好，它们竟然要“翻墙溜进寝宫”​​

原创 余周伟 睡眠与科学 收录于话题#医学历史3#昼夜节律4

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在18世纪，有一位天文学家，叫Jean-Jacques d’Ortous de Mairan。

他发现，白天时含羞草会打开叶片，到了黄昏时，叶片会合起来。当然，这不算什么，因为我小时候也发现了，但是我只会用手去碰含羞草，看它合起叶片的样子。

Mairan就是不相同，他在想，如果将含羞草持续放在黑暗的环境中会怎样？结果发现，含羞草的叶片还是在白天打开，黄昏时关闭。这意味着，含羞草有着自己的昼夜节律。

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动物和人体当然也有自己的昼夜节律，而且，人们相信，昼夜节律也是受到基因控制的，后来，科学家在果蝇身上发现，某段基因的突变会干扰果蝇的昼夜节律钟，于是科学家暂时把这个基因命名为“period”。

1984年，科学家Jeffrey Hall、Michael Rosbash和Michael Young进行合作，成功分离出了这个“period基因”。再后来，他们发现这个“period基因”会编码一种蛋白，科学家给它取了个名字，叫做：PER。

PER蛋白很神奇。

夜晚时，它会在细胞中积累，白天时会发生降解。也就是说，PER蛋白的水平会在24小时循环波动，和昼夜节律同步。

下一个问题是，PER蛋白的这种波动是怎么产生的？或者说，谁在控制它的水平变化？

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在生理上，很多分子水平的变化是利用了一个叫做“负反馈”的机制。比如：A让B生成增多，B让C生成增多，如果C多到一定程度，反过来会抑制A，让B的生成减少，进而控制C的水平。这个负反馈非常智能和自动化，可以让体内的各种激素水平维持在一个平衡的状态。

PER蛋白的这种波动是不是也有这种负反馈呢？

先别管有没有，先假设它有，然后去验证一下看看。

Jeffrey Hall和Michael Rosbash就是这么做的。他们假设，PER蛋白会阻断period基因的活性，通过一种抑制反馈回路来抑制自身的合成，进而起到调节PER蛋白水平的作用。

后来，这两位大神发现，夜晚时，PER蛋白真的能够在细胞核中积累。

大晚上的，PER蛋白跑去细胞核那干嘛呢？细胞核可是period基因的“寝宫”啊。看来，还真是去抑制period基因了。问题是，一个蛋白质，是怎么能到达细胞核的呢？

答案是：“翻墙”。

1994年，Michael Young又发现了第二个时钟基因：timeless。这个基因能够编码一种非常关键的蛋白：TIM蛋白。

TTM蛋白就是帮助PER蛋白“翻墙”进入细胞核的那根“绳子”。

研究发现，当TIM同PER一起绑定后，两种蛋白就会进入到细胞核中，然后，在细胞核中阻断period基因的活性。最终实现PER蛋白的昼夜浓度波动。

基于这些划时代的发现，上述3位科学家在2017年获得诺贝尔生理学或医学奖。诺奖的分量你懂的，这意味着昼夜节律对生命的意义远超出人类的想象。没错，昼夜节律，可不仅仅是让你好好睡觉那么简单。

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参考文献：

1、Vosshall LB, Price JL, Sehgal A, Saez L, Young MW. Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science. 1994 Mar 18;263(5153):1606-9. doi: 10.1126/science.8128247. PMID: 8128247.

2、Antibodies to the period gene product of drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. VOLUME 1, ISSUE 2, P141-150, APRIL 01, 1988.

3、Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels.Published: 08 February 1990

作者：余周伟（神经内科余医生）

文章首发公众号：睡眠与科学

原标题：《【深度】为了让你过的好，它们竟然要“翻墙溜进寝宫”​！​》

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