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攻坚克难 | 协和张烜教授团队发现类风湿关节炎新型标志物

2021-03-11 20:56

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

近日，北京协和医院张烜教授团队发现抗PTX3和抗DUSP11两种类风湿关节炎新型标志物，有助于早期识别类风湿关节炎患者。研究团队同时阐述了新型标志物在细胞焦亡和炎性因子风暴中的致病机制。该系列成果发表于风湿病学领域顶级学术期刊《风湿病学年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases）和Q1区杂志上《自身免疫学杂志》（Journal of Autoimmunity）。

张烜团队发表在《风湿病学年鉴》上的论文报道了两种类风湿关节炎新型标志物的发现。

张烜团队发表在《自身免疫学杂志》上的论文阐述了新型标志物在细胞焦亡和炎性因子风暴中的致病机制。

类风湿关节炎的早期诊断和治疗是阻止不可逆关节破坏的关键。中国有上亿关节肿痛患者，目前临床上通用的类风湿关节炎诊断标志物是抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA），但仍有三分之一的类风湿关节炎患者血清ACPA阴性，不能被该方法诊断。因为缺乏相应的诊断标志物，很多类风湿关节炎患者得不到及时诊疗，给生活质量和预后带来危害。寻找有效标志物进行关节炎鉴别诊断已经成为临床诊疗的迫切需求。

张烜教授团队在国家自然科学基金委杰出青年基金和重点项目、国家“十三五”重点研发计划和中国医学科学院创新工程等多个基金的支持下，近8年潜心研究寻找类风湿关节炎有效诊断标志物，收集了上千例标本，在国际上首次报道：抗PTX3和抗DUSP11自身抗体可作为ACPA阴性类风湿关节炎的诊断标志物。

研究团队运用蛋白芯片技术得到了多种自身抗体标志物。通过不断优化不同抗体组合的联合诊断后发现，抗PTX3和抗DUSP11自身抗体的联合诊断具有很好的诊断敏感性和特异性。研究者同时采用酶联免疫吸附测定和免疫印迹法等临床实验室检测方法反复交叉验证，确保了研究成果的可靠性，可以用于临床。

为了解新型标志物在类风湿关节炎发病机制中扮演什么“角色”，张烜教授团队进一步研究发现，PTX3蛋白在类风湿关节炎患者的血清中显著增高。当PTX3和补体C1q结合时，可促进类风湿关节炎患者单核细胞发生明显焦亡，释放大量炎性细胞因子，甚至引起患者体内的炎性因子风暴。研究者同时发现，细胞因子IL-6也参与其中，增强PTX3和C1q的“破坏力”，形成正反馈放大机制。

图注中ns指无刺激情况，C指C1q，P指PTX3。IL-6促进PTX3和C1q协同诱导的单核细胞肿胀、发泡和焦亡（如右图所示），从而产生大量炎性细胞因子，导致炎性因子风暴。

研究团队找到了ACPA阴性类风湿关节炎的诊断标志物组合，阐明了其相关靶标PTX3在类风湿关节炎炎性细胞因子产生和炎性因子风暴中的关键作用，为设计小分子抑制剂治疗类风湿关节炎提供了理论基础和新型思路。目前靶向细胞因子的生物制剂已经广泛应用于类风湿关节炎的临床治疗，张烜教授团队的这项研究成果也已经获得三项国家专利授权，具有广阔的临床应用前景。作为天然免疫的重要组成成分，科学家发现PTX3在新冠肺炎患者中的表达显著增高,与预后密切相关。张烜教授团队对PTX3的作用机制作出及时重要阐述，也为更好应对新冠病毒贡献了协和力量。

通讯作者：张烜
张烜，北京协和医院主任医师，博士生导师，协和长聘教授，风湿免疫科常务副主任，中国医学科学院临床免疫中心主任。教育部CJ特聘教授，国家首批万人计划领军人才。协和临床医学博士，2001—2003年美国NIH访问学者。国家重点研发计划首席科学家，国家杰出青年基金、基金委重点项目负责人，对风湿免疫病的临床诊治和发病机制进行广泛深入的研究，发表SCI期刊论文180篇，包括Science Transl Med、Nat Med、Arthritis & Rheumatol，以及专业领域最高期刊Ann Rheum Dis（IF:16.1,12篇），申请专利20项。先后以第一完成人获得第10届中国青年科技奖，中华医学科技奖一、二等奖，北京市科技进步奖一等奖，北京协和医院医疗成果一等奖。