下载客户端

不用再争了，孩子更像爹

2021-02-23 07:00

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 DY MedSci梅斯

导语：孩子自闭症和父亲精子有关，为孩子肖父再添新证据。

Pixabay

近日，美国华盛顿州立大学的研究人员在《临床表观遗传学》上发布了一项新研究成果，揭示了父亲与自闭症谱系障碍（ASD）儿童之间的遗传联系。

虽然ASD有父本传播和母本传播两种情况，但具体的遗传分子或导致疾病的环境因素尚未可知。曾有研究显示，父亲年龄的增加与精子的表观遗传DNA甲基化改变有关，包括与自闭症相关的特定基因。父系年龄相关的DNA甲基化改变已被证明会影响后代的健康和疾病易感性。因此，研究对有或无自闭症儿童家庭中父亲的精子表观遗传学（DNA甲基化）进行了考察，通过鉴定精子中的DNA甲基化特征，来验证父系后代自闭症的易感性。

研究人员对差异性DNA甲基化区域（DMRs）进行全基因组分析（>90%），以确定有ASD儿童的父亲（n=13）与没有ASD儿童的父亲（n=13）精子中的DMRs。他们通过对805个DMR基因组特征，如染色体位置、CpG密度和DMRs的长度进行了表征，鉴定出了与DMRs相关的基因，发现其与先前已知的ASD基因及其他神经生物学相关基因有关。用盲测组（n = 8-10）个体进行了验证后，发现准确率约为90%。

自闭症病例与对照精子DMR分析

与DMR相关的基因类别

Sperm DNA methylation epimutation biomarker for paternal offspring autism susceptibility.https://doi.org/10.1186/s13148-020-00995-2

研究结果提示我们，精子中一组高度重要的805个DMRs，有可能作为父系后代自闭症易感性的生物标志物。由于精子DMR会影响所有后续体细胞的胚胎表观基因组和转录组，因此在表观遗传学的潜在联系中以及对自闭症的潜在神经学影响中，必须考虑这种动态的发育表观遗传学级联。文章通讯作者、华盛顿州立大学生物科学学院生殖生物学中心的Skinner教授指出，现在可以潜在地利用这一点来评估一个男人是否会把自闭症传给他的孩子。这也是朝着确定哪些因素可能促进自闭症的方向迈出的重要一步。

我们都知道，ASD可能遗传自父亲，也可能遗传自母亲，那谁更占主导？2016年，一项发布在《自然》（Nature）子刊 npj Genomic Medicine上的有史以来规模最大的全基因组自闭症研究发现了来自母亲与父亲的新生突变之间的明显区别。证实大多数与自闭症相关的从头突变来自父亲，并且相关性往往随着父亲年龄的增长而增加。

https://doi.org/10.1038/npjgenmed.2016.27

其实自闭症只是众多表观遗传中的“冰山一角”。当一个婴儿出生时，亘古不变的话题一定是：宣布性别、数数孩子的手指和脚趾、就孩子看起来像妈妈还是像爸爸争论一番。

我们从父母那里继承了多少DNA？一般会回答各继承了50%。但这只答对了一半。毫无疑问，所有人类，无论男女，都会从父母那里继承23对染色体，总共46条染色体。每对染色体一半来自母亲，一半来自父亲。其中22对常染色体，每一半配对的长度和大小大致相同。但当涉及第23对性染色体时，X和Y染色体的大小并不一样，一条X染色体比一条Y染色体多了几百个基因。当男孩子从母亲那里继承了一条X染色体，从父亲那里继承了一条Y时，Y染色体大约是X染色体的三分之一大小，所含的DNA明显较少。正是这种染色体大小的差异，解释了为什么男性51%的DNA来自母亲，而只有49%来自父亲。

男性染色体，wiki

而且需要补充说明的是，线粒体DNA完全是沿着母系传播的，虽然只占约0.0003%。但这些证据都似乎表明，女人比男人更具遗传优势。但实际上，染色体尺寸和数量并不重要，从基因角度讲，我们都更像父亲。

这是因为，不是所有的基因都是平等表达的，表观遗传学会影响DNA的实际表达方式。在许多哺乳动物中，天平似乎向父亲倾斜，他们的基因往往在子宫内进行的战争中获胜。2015年发布在《自然遗传学》（Nature Genetics）上的一项研究显示，小鼠体内数千个不同基因的表达量因来自母亲或父亲而不同。虽然从理论上讲，父母双方各贡献了后代基因组的一半，但大约60%的父辈基因比母亲的基因更具表现力，我们更多地利用了从父亲那里继承下来的DNA。

在该研究中，来自美国北卡罗来纳大学的基因遗传学专家Pardo-Manuel de Villena等，选择了3个基因不同的小鼠杂交品系，这些小鼠是在不同大陆进化的亚种的后代。通过小鼠培育出9种不同类型的杂交后代，当小鼠成年后，研究人员测量了四种不同组织中的基因表达，包括大脑中的RNA测序。然后，他们量化了基因组中每一个基因的表达有多少来自母亲和父亲。结果发现，基因在母亲一方保持沉默，在父亲一方活跃的可能性是前者的1.5倍。

https://doi.org/10.1038/ng.3222

研究发现，大约80%的基因拥有能影响基因表达的变异。在基因组范围内，有数百个基因存在一种偏好父本的表达失衡，导致后代的基因表达更像父亲。也就是说，哺乳动物表达了更多来自父亲的遗传变异。可见，来自父亲的有害突变更有可能得以表达，当同样有害突变分别来自母亲和父亲时，会产生不同的结果。

2008年发表在PLOS ONE杂志上的一项较早研究发现了类似的结果。在大脑中，大多数印记基因来自父亲时都是活跃的。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003839

这些表观遗传因素可以在你生活的许多部分发挥作用，它们不仅仅是关于眼睛颜色或是否会卷舌等怪癖。Pardo-Manuel de Villena教授指出，这些基因涉及了许多常见的复杂疾病，比如二型糖尿病、心脏病、精神分裂症、肥胖症和癌症。如果在进行小鼠研究时考虑亲源效应，人们就能更准确地理解致病机制，进而改善疾病的治疗。

虽然表观遗传机制显然在发挥作用，但为什么父亲的基因更有表现力仍不清楚。不过，研究人员还是取得了进展，许多人认为这可能始于子宫内的“战争”。

胎儿在某些方面可以被看作是一种“寄生虫”。虽然妈妈能识别宝宝那一半与自己相似的基因，但另一半来自父亲的基因却是外来者。这就是为什么怀孕的女性会免疫力低下——为了阻止自身免疫系统伤害胎儿，母亲会在某种程度上降低免疫系统反应，当然这也可能使他们更易患上严重感冒和其他疾病。

从进化的角度来说，父亲希望自己的后代能够生存下来，并使基因得以传承。因此某种意义上讲，父系基因会“想办法”让母亲帮助孩子生存和生活。母系和父系起源基因之间存在生物进化冲突。

这种遗传冲突的一个典型例子可见于胰岛素样生长因子1（IGF蛋白）表达的斗争。这种促进生长的IGF蛋白质，由父系基因强烈表达。而母体基因则表达一种叫做IGF2R蛋白，它主动抑制父亲的IGF蛋白产生，从而抑制宝宝生长。

在小鼠中，如果敲掉母体基因，婴儿就会变得巨大；相反，如果敲掉了父亲的基因，婴儿就会变得很小。

还有科学家报告说，父亲甚至有能力在孩子出生之前就决定母亲对孩子的注意力。胎儿携带的父本基因在怀孕期间会影响母亲大脑，促使她或多或少地分配时间照顾孩子。来自英国卡迪夫大学的生物学教授Rosalind John怀疑，父亲的基因遗传也可能直接扭曲母亲行为。

通常，发育中的小鼠仅表达母亲的Phlda2拷贝，以防止这些胎盘激素泛滥。使父亲的副本沉默会有效地使基因指令的输出减半。John的研究小组通过基因操纵小鼠胚胎，产生三种不同剂量母体表达的Phlda2的后代基因（两个活跃的等位基因，一个活跃的等位基因（现存状态）和功能丧失），以期发现孕期母体下丘脑和海马体的变化。结果显示，"父系化 "的母体暴露在最低的Phlda2剂量下，表现出增加了对幼仔的抚育，增加了自我指导行为，减少了对巢穴建设的关注。