糖尿病使阿尔茨海默病发生率增加？中国科大团队发现新机制

阿尔茨海默症（AD），俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢的神经退行性疾病。这一在现阶段被认为甚至比癌症更难对付的疾病已成为影响全球的重大公共健康问题。

在针对阿尔茨海默症的重要风险因素研究中，来自流行病学的研究发现，2型糖尿病能使阿尔茨海默病的发生率增加1.5-2.5倍。正因此，阿尔茨海默症也被形容为第三类型糖尿病。不过，截至目前，引起糖尿病人群认知损伤的机制尚不清楚。

近日，中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心教授申勇课题组在《Alzheimer's & Dementia》上在线发表了题为“Increased β-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment”的一项研究论文。研究发现，阿尔兹海默病的致病关键蛋白酶，也就是β-淀粉样前体蛋白（APP）切割酶（BACE1）在2型糖尿病患者体内异常升高，通过剪切胰岛素受体而影响胰岛素敏感性参与胰岛素抵抗的发生。

研究首次提出BACE1通过促进淀粉样蛋白（Aβ）的产生，且可能通过促进胰岛素抵抗进而增加2型糖尿病患者的认知损伤发生风险。

据介绍，申勇课题组在与中国科学技术大学附属第一医院老年科合作开展的临床队列研究中发现，传统上认为只有在认知障碍病人血液内增加的BACE1蛋白水平及其切割β-淀粉样前体蛋白的活性，同样在2型糖尿病人群中增加。

研究组还发现，BACE1蛋白在糖尿病人体内的增加，会过度地切割胰岛素受体（INSR），释放细胞膜胰岛素受体到血液中，影响胰岛素信号传递。因此，BACE1的上调是胰岛素抵抗发生新的风险因素。

研究团队提出，鉴于胰岛素抵抗本身是认知损伤的重要病理机制，糖尿病患者体内的BACE1可能通过促进Aβ产生与胰岛素抵抗等多种机制促进认知损伤发生。

目前，较多临床研究发现血糖控制能够显著改善糖尿病人群的认知障碍。此外，研究还发现，高血糖症是促进BACE1高表达的主要病理机制。因此，研究团队认为，BACE1不仅是联系2型糖尿病与认知障碍发生的桥梁，也是改善2型糖尿病患者体内胰岛素抵抗以及2型糖尿病相关认知障碍发生的关键靶点。

值得一提的是，BACE1对胰岛素受体异常切割只发生在糖尿病人群中，血浆内的游离胰岛素受体能够很好地区分糖尿病相关认知障碍患者和单纯认知障碍患者。研究团队认为，这将为开展糖尿病相关认知障碍患者的相关临床研究，提供较好的诊断与治疗标记物。

论文链接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/alz.12276