大脑如何进化？中国团队首获猕猴胎脑发育染色质精细空间构象

人类大脑起源于漫长的生命进化过程，其最显著的改变是大脑的认知功能，这反映在脑容量的显著扩大和脑结构的高度精细化。而科学界长期以来试图解决一个问题：在人类进化过程中，哪些遗传改变造就了人类大脑？

当地时间1月27日，国际学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了一项中国团队完成的研究，题为“3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis”。该研究首次获得了非人灵长类动物的高精度三维基因组学图谱资源；利用大脑三维基因组的跨物种多组学分析，发现了人类特异的染色质结构和脑发育调控元件，为阐明人类大脑发育的进化机制提供了新思路和证据。

该论文的共同第一作者为中科院昆明动物研究所副研究员罗鑫、北京大学博士研究生刘玉婷和中科院数学与系统科学研究院博士研究生党大昌，中科院昆明动物所研究员宿兵、北京大学生命科学学院研究员李程和中科院数学与系统科学研究院研究员张世华为共同通讯作者。

人类独特的脑发育模式源于在进化过程中基因组不断积累的功能性突变，但物种间存在数以百万计的序列差异，其中只有少数的关键差异才具有重要的功能效应。如何将基因组中的关键序列差异与脑发育的调控改变建立因果联系并解析其中的分子调控机制？这是一项颇具挑战的课题。

在此项研究中，研究团队以和人类具有较近亲缘关系的猕猴为模型，利用Hi-C（全基因组染色质空间构象捕获）技术，构建了中国猕猴胎脑神经发育高峰期的高分辨3D基因组图谱。这是目前包括人类在内的灵长类大脑分辨率最高的3D基因组图谱，达到1.5kb的分辨率，可以高精度地解析脑发育中基因组的空间组织方式。此外，还解析了猕猴胎脑的转录组图谱、染色质开放区图谱以及染色质锚定蛋白CTCF的分布图谱。

中科院昆明动物所等揭示人类大脑进化的基因组调控机制。

综合上述获得的多组学图谱数据，研究团队首次构建出猕猴胎脑发育的染色质精细空间构象，鉴定了包括染色质区室、染色质拓扑结构域（TAD）和染色质环（Loop）等不同尺度的染色质构象，以及基因组在大脑发育中发挥重要作用的调控元件（如增强子、启动子等）。 

随后，通过与已发表的公共数据进行整合，研究团队进行了跨物种（人类、猕猴和小鼠）3D基因组的比较，发现了较多数量的人类特异染色质结构，包括499个人类特异TADs和1266个人类特异Loops。

他们认为，这些人类特异Loops显著富集增强子-增强子互作的调控模式，提示大脑发育在人类祖先中进化出更精细的转录调控网络。

研究团队整合分析人脑发育的单细胞表达谱数据，发现这些人类特异Loops调控的基因在胎脑的SP（subplate）层显著表达，由此推测出人类特异Loops对SP层的人类特异发育模式可能发挥重要作用。

胎脑SP层是脑发育早期神经环路及神经可塑性形成的重要脑层，在人类进化过程中，SP层出现了显著的扩张，其厚度可达到皮层厚度的4倍左右，但由于在胎儿出生以后，该脑层逐渐消失，学界对其形成机制和功能了解较少。

该项研究则首次为SP层在人类特异脑结构的发育和形成中的重要作用提供了证据。

此外，研究团队还发现，基因组中较多人类特异突变（包括点突变和结构变异等）位于TAD边界区和Loop锚定区，可能导致在人类大脑发育中产生新的转录因子结合位点，并形成人类特异的染色质高级结构。

例如，SP层特异表达的EPHA7基因是大脑发育中神经细胞分化的关键基因之一，该基因的上游存在多个人类特异序列突变，可能导致人类特异增强子的出现和人类特异Loop的形成。通过增强子敲除实验，研究团队还证实了EPHA7的人类特异调控网络，干扰其功能会影响神经细胞分化的进程。

论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00001-5#%20