从病原体与宿主相互作用到治疗性发现

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生命科学Life science

前言

2020年给我们敲响了警钟。我们需要对各种传染病的起源和传播方式进行反思与总结，以全新的热情寻找新的应对方法。在抗疫过程中，基因组学在监测传染病传播、探测宿主易感性和了解其分子机制等方面起到了关键作用。对于某些传染病来说，这几方面就是其显著特征。深入了解这几方面，有助于遏制传染病的传播。

各种基因组学工具箱的不断发展和质优价廉二代测序技术的出现，为许多研究铺平了道路。这些研究有助于我们深入理解人类与其他物种间传染病的起源和传播。因此，已经是时候去重新审视两个学科之间日益相关的最新成果，掌握已经取得的突破，探索尚未解决的问题。这可能会为未来的里程碑式发现奠定基础。本次Cell Press文章精选，围绕这一主题遴选了一系列文章，展示了基因组学在传染病的分子、生理和流行病学领域的应用前景。

这些文章只展示了Cell Press基因组学与传染病交叉研究的冰山一角。如有兴趣，请定期访问www.cell.com，了解基因组学的最新研究动态。

最后，我想感谢Tecan帝肯®在本次文章精选出版方面的大力支持。

Trends in Genetics编辑

Sonia Muliyil

以下中文内容仅供参考，请以英文原文为准。

SnapShot：“数”说流感病毒

流感病毒是迄今为止研究得最深入的病毒之一。它是我们将生物学知识扩展到纳米水平的试验台。目前已完全掌握了流感传染的许多关键过程及人类的抗体应答。本期科学快照描述了人类甲型流感病毒原型毒株的一些关键数字。由于突变速度快，世界各地存在多种流感毒株传播，并导致其不断产生新的分支。本文重点介绍了病毒生物学上的一些细微差别。

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真核细胞中piRNA介导的CRISPR样免疫

包含病毒衍生序列的真核生物基因组，称为内源性病毒元件（EVE）。大多数EVE与逆转录病毒有关，逆转录病毒可整合到宿主基因组中进行复制。一些逆转录病毒的EVE可编码某种功能，比如有的可以产生阻止相关病毒感染的蛋白质。最近在许多真核基因组中还发现了另一种源自非逆转录病毒的EVE，与其相比更加神秘。研究者总结了EVE可以作为模板来产生与Piwi蛋白相作用的RNA（piRNA）的证据，序列特异性地沉默转座元件（TES）以维持基因组的完整性是其典型功能。我们认为，EVES可以在真核生物中实现可遗传的、序列特异性的抗病毒免疫记忆，类似于原核生物中的CRISPR-Cas免疫。

基因组时代贾第虫感染的分子流行病学研究

十二指肠贾第虫（Giardia duodenalis）是全球范围内人与动物的主要胃肠道寄生虫。从进化的角度来看，贾第虫也很有研究价值：它具有的双核细胞结构等特征，是其他真核生物都没有的。虽然对少数分离株的基因组分析已经提供了有价值的研究成果，但目前的分子工具限制了其流行病学和寄生虫种群生物学的研究发展。本文回顾了这些分子工具，并评估了廉价快速基因组测序系统的影响，它们正越来越多地用于诊断。这些技术在直接影响公共卫生和兽医健康的同时，也将深化我们对这种寄生虫的生物学认识。

人类抗病毒免疫中I型干扰素信号的遗传损伤

对动物模型和细胞系的研究揭示了I型干扰素（IFN-I）对抗病毒免疫的重要性。几乎所有的致病病毒都进化出了针对IFN-I限制的对策，而病毒IFN-I拮抗剂的基因缺失会导致病毒的减毒。但是IFN-I对人类的抗病毒防御到底有多重要呢？最近发现的IFN-I信号的遗传缺陷为我们阐明了包括这一问题和黏膜限制性的III型干扰素（IFN-III）的作用等一系列IFN生物学问题，解释了干扰素系统在协同抗病毒反应中的位置。本文回顾了IFN-I信号通路的单基因损伤，并总结了其组织原则。

染色质动态结构和表观遗传学控制疟疾寄生虫的命运

恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）作为人类疟疾寄生虫，其多个宿主和不同的生命周期阶段让其具有复杂的分子机制，以确保其生存、传播和传染下一宿主。越来越多的证据表明，疟原虫为了应对这些环境挑战，已经形成了复杂且互补的多个调控机制层，它们可以控制基因表达。本文讨论了有助于细胞复制与分化的分子成分方面的最新研究进展，并强调了表观遗传学、转录因子和核结构在控制疟原虫基因调控和生命周期进程中的主要贡献。

新冠肺炎患者T细胞和B细胞受体谱系的二代测序显示出与疾病严重程度相关的特征

研究者分析了新冠肺炎患者在活动性感染与康复后的获得性免疫，并从这些患者的血液中创建了一个包含超过1400万个B细胞受体（BCR）和T细胞受体（TCR）序列的文库。B细胞反应显示IGHV3驱动的BCR簇聚集，与SARS-CoV-2抗体密切相关。TCR谱系的克隆性和偏斜与I型和III型干扰素应答、早期CD4+和CD8+ T细胞激活以及辅助受体BTLA、TIM-3、PD-1、TIGIT和CD73的反向调节有关。Tfh、Th17样细胞和非常规Th1细胞极化被诱导。SARS-CoV-2特异性T细胞反应是由TCR簇驱动。在整个病程中具有克隆类型和可追踪性特征轨迹的所有病人都具有TCR簇。本研究中的数据提供了对SARS-CoV-2适应性免疫的基础性见解，持续更新的文库为科学界提供了迫切需要的资源，成为其获取治疗概念和疫苗开发相关信息的有效途径。

欧洲家猪种群监测中发现的一个潜在的人畜共患甲型猪流感病毒的新病毒库

在新一代人类大流行病毒中，甲型猪流感病毒（swIAV）非常重要。本研究通过对近2500家欧洲养殖场和18000多个体样本的深入被动监测发现，超过50%的被监测养殖场中全年存在四个主要的swIAV谱系。系统发育分析表明，病毒通过与人类大流行A(H1N1)/2009 (H1pdm)病毒的密集重组，产生了不断扩大的新谱系。这一谱系包含至少31个不同的swIAV基因型和12个不同的血凝素/神经氨酸酶组合，其毒力和宿主趋向性的影响在很大程度上是未知的。几个病毒分离株对人类抗病毒MxA蛋白具有抵抗力，这是人畜共患病传播和稳定传入人类群体的先决条件。在swIAV中发现了明显的抗原变异，几个与当前季节性人H1pdm抗原性不同的H1pdm谱系在猪中共同循环。因此，欧洲猪群中有新出现IAV毒株的病毒库，这些毒株具有人畜共患病的潜力，或有导致大流行的潜力。

损伤和微生物模式的共同出现控制植物根部的局部免疫反应

微生物相关分子模式（MAMP）的识别对植物的免疫反应至关重要。为何这一复杂感知系统能够有效地部署在根部并持续暴露在微生物中，仍然是一个谜。通过分析拟南芥（Arabidopsis）MAMP受体在细胞分辨率下的表达和应答，研究者观察到分化的外层细胞表现出模式识别受体（PRR）的低表达，且缺乏MAMP应答。然而这些细胞可以被选通，以对邻近细胞的损伤做出反应。激光消融小细胞团可强烈上调其附近PRR的表达，而受体表达的升高足以诱导无反应细胞的反应性。最后，局部损伤还会导致对其他非免疫原性有益细菌的免疫反应。损伤门控被受体的过度表达所覆盖，从而对抗定植。研究发现，细胞损伤可以“启动”局部免疫反应，这有助于在土壤中存在微生物模式的情况下，概念化MAMP感知的利用。

SARS-CoV-2在美国早期流行期间的海岸间传播

美国太平洋西北部地区于2020年1月首次发现了新型冠状病毒（SARS-CoV-2），随后在3月初，美国50个州全都报告了新冠肺炎疫情。为了揭示SARS-CoV-2的传染源和在美国境内的传播模式，研究者对康涅狄格州早期报告的新冠肺炎患者的9个病毒基因组进行了测序。系统发育分析将这些基因组中的大部分与华盛顿州的病毒序列进行了比对。通过将基因组数据与国内和国际旅行模型相结合，研究者发现康涅狄格州早期的SARS-CoV-2传播很可能是由美国国内引入的。此外，无论美国联邦旅行限制的影响如何，到3月中旬，康涅狄格州受到疫情国内传播的风险超过了国际传播的风险。这项研究提供了SARS-CoV-2在美国广泛持续传播的证据，并强调了当地监测的迫切性。

SARS-CoV-2棘突突变对病毒感染性和抗原性的影响

SARS-CoV-2的刺突蛋白一直在发生突变，并且高度糖基化。研究这些突变的生物学意义至关重要。中国食品药品检定研究院王佑春、黄维金及团队成员研究了80个突变和26个糖基化位点修饰，对一组康复期患者的中和抗体与血清的感染性和反应性。D614G以及同时含有D614G和另一个氨基酸变化的几个变体，传染性明显更强。大多数受体结合区具有氨基酸变化的突变感染性较弱，但A475V、L452R、V483A和F490L等突变对某些中和抗体产生了抗性。此外，大多数糖基化缺失的突变感染染性较弱，而N331和N343糖基化同时缺失显著降低了传染性，这揭示了糖基化对病毒传染性的重要性。值得一提的是，N234Q对中和抗体有明显的抗性，而N165Q则变得更敏感。这些发现对疫苗和治疗性抗体的开发有潜在价值。

蜱类基因组的大规模比较分析阐明其遗传多样性和媒介容量

在节肢动物病媒中，蜱类传播的人类和动物病原体种类最多，导致全球面临越来越多的新挑战。中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队、军事医学科学院微生物流行病研究所曹务春团队对6种蜱的高质量基因组进行了测序和组装，并进一步对678组蜱虫标本进行基因组重测序，以了解蜱虫的三个关键特征：遗传多样性、种群结构和病原体分布。研究者探索了蜱类共有的遗传基础，包括血红素和血红蛋白利用、铁代谢和活性氧平衡，首次揭示了不同蜱虫物种的遗传结构和病原体组成主要受生态和地理因素影响。并且进一步确定了与不同寄主范围、生命周期和分布有关的特定物种决定因素。本研究为深度研究蜱及蜱媒传染病提供了极为宝贵的资源与重要理论依据。

毛螺旋菌人源分离株功能和基因组变异揭示种间和种内多样性

在健康人体的微生物群中，存在大量厌氧的毛螺旋菌。毛螺旋菌科产生短链脂肪酸，将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，促进对肠道病原体的定植抵抗，并由此影响宿主。为了加深对该家族成员间基因组和功能多样性的了解，研究者培养了来自人类供体的代表11属27种的273个毛螺旋菌分离物，并对其进行了全基因组测序组装。这项研究揭示了分离物影响宿主健康的途径之中，物种间和物种内的多样性。这些差异可能通过羊毛硫抗生素表达或肠道酸化影响定植抗性，通过产生丁酸影响宿主粘膜免疫细胞和肠细胞，或通过异源多糖代谢促进联合体内的协同作用。益生菌联合体对体内微生物组功能具有驱动与恢复作用，对这些特定功能的鉴定可以促进其研究发展。

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