探案丨咳嗽咳痰30年，这次的病原体好像不一般

原创 黄英男 金文婷等 SIFIC感染官微

作者：黄英男 金文婷 马玉燕

审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介

患者男性，57岁，江苏人，2020-11-05入住中山医院感染病科。

主诉：咳嗽咳痰2月。

现病史：

2020-06-01 患者无明显诱因出现咳嗽咳痰、痰中带血，无发热、气促等，就诊社区医院，行胸部CT见两肺散在感染，右肺中叶为主；予头孢类+左氧氟沙星抗感染3周余；2020-06-29复查胸部CT：两肺感染性病变，右肺中叶节段性实变伴支扩，较治疗前新增左侧少许病灶。

2020-07-03 就诊于当地市中医院查血常规：WBC 5.34*10^9/L，N 60.7%，痰涂片及培养阴性，予莫西沙星、哌拉西林抗感染，症状无好转；2020-07-09 行支气管镜：各级管腔未见明显狭窄及新生物，右肺上叶较多分泌物；灌洗液mNGS：尖端赛多孢（种严格序列数60）。考虑合并真菌感染可能，予伏立康唑0.2g bid+环丙沙星抗感染，2020-07-27 复查胸部CT较前相仿。2020-08-04患者咳嗽咳痰症状好转，2020-08-07出院，继续口服伏立康唑抗真菌。

2020-09-07复查胸部CT：两肺多发支气管扩张伴感染，右侧较07-27大致相仿，左侧有新增病灶。09-12考虑抗真菌效果不佳，停用伏立康唑。

2020-11-04 就诊我院，查血常规 WBC 5.38X10^9/L，N 62.2%；ESR 18mm/H；CRP 2.6mg/L；T-SPOT 4/4（阴性/阳性对照0/778），血隐球菌荚膜抗原、G试验均阴性，为进一步诊治入院。

既往史：支气管扩张病史30余年；2002年曾患肺结核，抗结核1年半。否认高血压、糖尿病、心脏病等病史。

二、入院检查(2020-11-05)

【体格检查】

T：36.8 ℃ P：82 次/分 R：22 次/分 BP：136/97mmHg。

精神可，浅表淋巴结未及肿大，双肺未及干湿啰音，心律齐，腹软，无压痛，双下肢不肿。

【实验室检查】

血气分析（不吸氧）：PaO2 69.0 mmHg，PaCO2 20.0 mmHg。

血常规：WBC 6.87X10^9/L，N 75.7%，HB132g/L，PLT 219X10^9/L。

炎症标志物：ESR 47 mm/H，hs-CRP 16mg/L，PCT 0.03 ng/ml。

生化：ALT/AST/AKP/GGT 8/17/90/20 U/L，sCr 86 μmol/L。

Ig定量：IgE 271 IU/ml，IgA、IgG、IgM正常。

自身抗体、肿瘤标志物均阴性。

细胞免疫：CD4/CD8 1.7，CD4 323 cells/μl，CD8 185 cells/ul。

【辅助检查】

胸部CT（2020-11-05）：两肺多发结片灶（部分GGO），炎性病变可能，两肺局部支扩伴感染。

三、临床分析

病史特点：患者中年男性，慢性病程，主要表现为咳嗽咳痰及少量痰血；炎症标志物轻度升高，胸部CT见两肺支气管扩张伴感染；常规抗感染效果不佳；支气管镜灌洗液mNGS提示尖端赛多孢菌，伏立康唑治疗后吸收不明显，既往有支气管扩张病史，诊断及鉴别诊断考虑如下：

1、支气管扩张伴感染，病原学考虑如下：

真菌感染：患者慢性病程，肺泡灌洗液提示尖端赛多孢菌，需考虑真菌感染可能。但尖端赛多孢菌广泛存在于环境中，主要感染免疫抑制人群，本患者伏立康唑治疗后效果肺部渗出吸收不明显，不排除检测结果为污染菌可能，需进一步完善痰涂片+培养、痰mNGS检测等进一步明显病原体。

细菌性肺炎：患者有支气管扩张病史，需考虑肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等细菌感染，但患者喹诺酮类以及哌拉西林治疗后无明显好转，为不支持点，但也不排除为耐药菌感染。可进一步完善痰培养等检查寻找病原学依据。

分枝杆菌感染：患者慢性咳嗽咳痰，痰中带血，既往曾有肺结核病史，需考虑结核及非结核分枝杆菌感染，但患者TSPOT.TB阴性，影像学表现无典型粟粒性病灶或树芽征等，外院肺泡灌洗液未提示检出相关序列，支持依据不多，入院后可反复送检痰抗酸涂片及分枝杆菌培养、痰mNGS进一步寻找分枝杆菌感染依据。

诺卡菌、放线菌：二者均可以引起慢性感染。诺卡菌感染一般发生于免疫抑制者，弱抗酸染色阳性；放线菌是人体正常菌群，感染可发生免疫正常者，多为混合感染的一部分；病灶为特征性的坚硬的炎性包块，需依据病理诊断。可进一步完善病原病理学检查以明确。

2、肺肿瘤合并感染：中年男性，反复咳嗽咳痰，痰中带血，需警惕肺肿瘤引起支气管阻塞合并感染可能，但患者肿瘤标志物不高，外院支气管镜未见明显新生物，无明确肿瘤提示，暂不考虑。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2020-11-06 留取痰标本送检微生物涂片+培养全套。

2020-11-07 留取痰标本送检mNGS。

2020-11-10 留取痰标本送检微生物涂片+培养全套。

2020-11-11 行支气管镜：气管及各支气管管腔通畅，粘膜光滑。于右中叶内侧段行肺泡灌洗，灌洗液送微生物涂片+培养全套及mNGS检测。

2020-11-11 痰mNGS （11-07送检，科研标本检验略有延迟） ：检出尖端赛多孢霉序列（种严格序列数30）。予伏立康唑200mg q12h抗真菌治疗。

2020-11-13 痰（11-06送检）曲霉培养阴性。

2020-11-14 痰（11-10送检）和支气管灌洗液（11-11送检）曲霉培养均报告尖端赛多孢生长。灌洗液（11-11送检） mNGS检出尖端赛多孢霉序列（种严格序列数108）。

2020-11-17 测伏立康唑谷浓度0.8mg/L。次日调整用药为伏立康唑300mg q12h；痰（11-13送检）曲霉培养：尖端赛多孢阳性，

2020-11-22 复查伏立康唑谷浓度2.4 mg/L。患者诉咳嗽咳痰明显好转。

2020-11-26 予出院，继续伏立康唑300mg q12h口服

出院后随访

2020-12-11门诊随访，患者诉咳嗽咳痰进一步好转，未再出现痰血。胸部CT：两肺多发结片灶（部分GGO），两肺局部支扩伴感染，较前片20-11-06右下肺病灶有吸收。

2020-12-15送检痰曲霉培养，12-18仍未见生长。目前继续治疗中……

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

支气管扩张伴感染（尖端赛多孢菌引起）

诊断依据：

患者中年男性，有支气管扩张基础；慢性病程，主要表现为咳嗽咳痰及少量痰血；炎症标志物轻度升高，胸部CT见两肺支气管扩张伴感染；一般抗感染效果不佳；反复痰培养、灌洗液培养及mNGS示尖端赛多孢菌；外院抗真菌效果不佳考虑跟药物浓度低有关，调整伏立康唑剂量后症状好转，炎症标志物下降，复查CT病灶吸收，故支气管扩张伴尖端赛多孢菌感染诊断成立。

六、经验与体会

尖端赛多孢菌是赛多孢子菌属中引起人类感染的主要病原体，该属其他成员还包括微孢假阿利什菌，橙黄赛多孢子菌，波氏假阿利什菌（波氏赛多孢子菌，有性型尖端赛多孢子菌）和德氏赛多孢子菌。不同的菌种药敏性不同，故需鉴定到种。尖端赛多孢菌在环境中广泛分布，如沼泽，池塘，土壤里等等。

尖端赛多孢菌可以引起肺炎，播散性感染及溺水患者的脑脓肿。感染主要通过吸入分生孢子引起，也可以通过皮肤或眼睛直接接种引起。在免疫正常的人群中，尖端赛多孢菌主要引起局部感染，如足菌肿以及角膜接触引起的角膜炎；对于血液系统恶性肿瘤，实体器官或造血干细胞移植的患者以及接受糖皮质激素治疗的患者，尖端赛多孢菌具有血管侵袭性，可引起肺炎及广泛播散的脓肿。在移植患者中，尖端赛多孢子菌为非曲霉性真菌感染常见机会性真菌病原体，占25%，仅次于毛霉和镰刀菌。本患者无肿瘤等免疫抑制基础，但肺部存在支气管扩张，局部免疫力有下降，可能是尖端赛多孢均感染的重要因素。查阅文献，囊性纤维化及非囊性纤维化支气管扩张患者均有本菌感染的报道。

尖端赛多孢菌引起的肺部感染症状不具有特异性，常为咳嗽、咳痰，痰中带血丝等，重症可有发热咯血等症状。影像学上，结节、空洞和肺叶浸润是常见的表现，与曲霉感染类似。诊断依赖于受累组织中的生长，以及病理学检查证实组织中有隔菌丝的侵袭：由于组织中赛多孢菌属与曲霉难以鉴别，故培养证据必不可少。由于环境病原体可能仅为污染或定植，组织入侵的证据也是必要的。本患者新进有咯血症状，影像学提示病灶进展，反复病原学检测均仅提示本菌（培养半定量结果为1+~2+），伏立康唑治疗后好转，尖端赛多孢菌感染证据充分，唯一缺憾为未行组织病理学检查。

侵袭性尖端赛多孢菌感染死亡率约为50%。尖端赛多孢菌对两性霉素，棘白菌素和部分唑类具有耐药性。伏立康唑是赛多孢子菌属的首选药物，泊沙康唑也可以用于该感染。基于体外数据，伏立康唑联合特比萘芬具有协同作用。伏立康唑治疗期间，药物谷浓度需大于2mg/L，用药时间至少6个月，但有效率因感染部位而异。本患者外院用药时间较短，未及病灶明显吸收即停药，导致患者病情反复。我院进一步明确病原学诊断，并通过药物浓度检测调整用药剂量后，患者病情明显好转。

近年来，中山医院感染病科共收治4例尖端赛多孢菌感染患者，宏基因二代测序（mNGS）均快速精准地检出了该病原体的核酸序列，除1例因入院前已使用伏立康唑治疗外，其余3例均经过我院真菌培养验证，显示出很高的敏感性及特异性。尤其是对于本患者外院伏立康唑治疗效果不佳的情况，明确的病原学诊断给治疗增添了信心，指导抗菌药物合理应用。由于本病原体感染不常见，临床通常对其认识度不高，希望能通过本例患者提高各位同道对本病原体感染的警惕。

参考文献

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