肿瘤免疫治疗到底是个啥？

原创 汪成大夫 汪成主任医师团队 人类对于身体的秘密的探寻之路，其实才刚刚开始……

【免疫学基本概念】正常情况下，人体通过免疫系统的相关免疫细胞一系列免疫应答将异己成分或者变异的自体成分（包括肿瘤细胞）进行清除，维持人体内环境的平衡状态。

免疫细胞：T细胞、B细胞、吞噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DC细胞）等

免疫反应可分为非特异性免疫反应（屏障作用、吞噬作用）和特异性免疫反应（体液免疫和细胞免疫）

以病毒感染为例

特异性免疫反应指当病原体或异物侵入人体后,激化人体内的淋巴细胞产生体液免疫和细胞免疫。

体液免疫是指体内的B淋巴细胞被抗原刺激后产生全身或局部性的抗体。体液免疫实质上就是抗原抗体反应。

细胞免疫是指体内的T淋巴细胞被抗原刺激后产生细胞毒作用。

以细菌感染为例

特异性免疫应答主要包括三个阶段：

1.抗原识别阶段此阶段可包括抗原的摄取、处理和加工，抗原的呈递和对抗原的识别，分别由Mφ、T和B细胞完成。

2.免疫细胞的活化和分化阶段此阶段可包括抗原识别细胞膜受体的交联、膜信号产生与传递、细胞增殖与分化以及生物活性介质的合成与释放，主要由T和B细胞完成。

3.免疫应答的效应阶段此阶段主要包括效应分子（体液免疫）和效应细胞（细胞免疫）对非已细胞或分子的清除作用，即所谓排异效应，及其对免疫应答的调节作用。此阶段除抗体和效应T细胞参予外，即非特异免疫细胞和分子参加才能完成排异和免疫调节作用。

【肿瘤-免疫循环概念】

正常情况下，机体免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但狡猾的肿瘤细胞为了生存和生长采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，免疫系统不能正常地杀伤肿瘤细胞，从而肿瘤细胞在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸。

为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，2013年学者陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。

肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：

1、肿瘤抗原释放；

2、肿瘤抗原呈递；

3、启动和激活效应性T细胞；

4、T细胞向肿瘤组织迁移；

5、肿瘤组织T细胞浸润；

6、T细胞识别肿瘤细胞；

7、清除肿瘤细胞。

本文内容最核心图例

这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。

【肿瘤免疫治疗】

肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。

1.单克隆隆抗体类免疫检查点抑制剂

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。

肿瘤细胞对免疫细胞功能的抑制作用。

PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

药物干预进行反抑制作用。

类似上述肿瘤细胞与免疫细胞之间抑制与反抑制作用

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。

2.治疗性抗体

治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体，试图通过不同途径来杀伤肿瘤细胞，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（complement-dependent cytotoxity, CDC）和抗体直接诱导细胞凋亡。目前多个治疗性抗体已经获批用于肿瘤临床治疗。1997 年第一个抗CD20的嵌合抗体——利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）被批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。1998 年第一个人源化抗Her2 单抗——曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）上市，用于治疗乳腺癌。

这些靶向治疗药物某种意义上就是肿瘤免疫治疗！

3.癌症疫苗

癌症疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，从而达到控制或清除肿瘤的目的的治疗方法。癌症疫苗可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗，如宫颈癌疫苗，能够有效预防某些致癌型HPV相关的宫颈疾病。当然不得不谈最近非常��的乳腺癌的GP2 疫苗。

GP2实际上是含有9个氨基酸的跨膜肽，GP2疫苗进入体内后，与GM-CSF(一种FDA批准的免疫佐剂)联合使用，可刺激抗原呈递细胞(如树突细胞等)的增殖，进一步诱导CD8 +细胞毒性T淋巴细胞(“ CTL”)识别并破坏表达HER2 / neu的癌细胞。

4.细胞治疗

在没有外界干预的情况下，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目非常少，占比不足十万分之一。细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗（adoptive T cell transfer, ACT），是试图通过外界修饰，让普通T细胞成为能够识别肿瘤细胞的T细胞，从而引发对肿瘤细胞的免疫作用。

CAR-T治疗方法：免疫学家从患者自身血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR），同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。

5.其他方法

比如小分子抑制剂、免疫系统调节剂等

【免疫治疗中常见的肿瘤生物标记物】

免疫治疗中常见或潜在的生物标记物主要与以下几个机制有关：1）肿瘤抗原，能够提示高频突变和新抗原的生物标记物，例如肿瘤突变负荷（TMB）、高度微卫星不稳定（MSI-H）等；2）炎性肿瘤微环境，能够提示炎性表型的生物标记物，例如PD-L1、炎性特征等；3）肿瘤免疫抑制，即除PD-1/CTLA-4以外能够明确肿瘤免疫逃逸的生物标记物，例如Tregs、MDSCs、IDO、LAG-3等；4）宿主环境；5）肠道微生物，能够提示宿主环境特征的生物标记物。

（1） PD-L1

程序性死亡分子配体-1（PD-L1）是一种细胞表面蛋白，通过与活化的T、B细胞表面的PD-1受体相互作用，使T细胞失活，不再攻击肿瘤细胞。临床试验发现PD-L1的高肿瘤表达与肿瘤侵袭性增加相关，并且死亡风险增加倍； 在癌症患者中，PD-L1高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更优。

（2） 肿瘤突变负荷（TMB）

肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）指的是一份肿瘤标本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。高TMB肿瘤细胞可能具有更多的新抗原，从而导致肿瘤微环境和外周的抗肿瘤T细胞相应增多，因而可推测高TMB患者对肿瘤免疫治疗产生反应的可能性更高。 但值得注意的是，不同的癌种TMB表达水平不尽相同，某些肿瘤患者的总体TMB水平会更高。

（3） 错配修复（MMR）

错配修复（mismatch repair，MMR）指的是由纠正DNA复制期间所产生DNA错配的酶组成，预防分裂细胞中的突变成为永久性突变，这一过程涉及4个关键基因MLH1、MSH2、MLH6和PMS2。而在错配修复的过程中，部分情况下可能会出现某一个MMR蛋白缺失，从而导致未能成功检测错误的情况，这种情况便被称为错配修复功能缺失（dMMR）。 有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，临床研究发现，MMR基因的突变或可帮助准确预测病人PD-1抑制剂的应答。

（4） 微卫星不稳定性（MSI）

微卫星是在人的基因组中发现的一种串联重复DNA序列，如ATATATAT、CTCTCTCT、GGGG或AAAA。 微卫星不稳定是基因组高频突变所致的分子表型，是由错配修复系统受损后无法修复微卫星区域的突变产生的。 高度微卫星不稳定（MSI-H）就是指肿瘤的5个微卫星标记物中至少有2个标记物不稳定；仅1个标记物不稳定被归类为低度微卫星不稳定（MSI-L）；没有不稳定标记物则为微卫星稳定（MSS）。临床试验发现，MSI-H的患者对免疫治疗的应答更优。

（5）肠道微生物群（microbiome）

最近，肠道微生物群与免疫治疗的关系受到密切关注。

原标题：《#看图说话#肿瘤免疫治疗到底是个啥？》

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