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T细胞记忆带你认识新冠肺炎

2021-01-06 07:09

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Cell Press CellPress细胞科学

生命科学 Life science

2020年1月31日，Cell Press新型冠状病毒资源中心正式开放。您可以在该资源中心页面上查找到COVID-19相关论文的投稿政策，以及Cell Press旗下期刊已发表的有关疫情和病毒的论文。网站正在不断更新中，所有内容都可以免费阅读。最新在中心上线的是发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Immunity上的综述，名为”T Cell Memory: Understanding COVID-19”。随着SARS-CoV-2大流行的进一步扩大，越来越多的注意力集中在建立针对这种冠状病毒及其引起的疾病COVID-19的天然免疫和疫苗诱导的免疫。来自明尼苏达大学的科学家们向我们解释了T细胞记忆的基本特征及其对SARS-CoV-2有效免疫的潜在相关性。

1. T细胞记忆的基本概念

T细胞是细胞和抗体介导的（体液）免疫的重要调节剂。通过细胞表面受体CD4和CD8的表达可区分常规T细胞，它们使用克隆可变的T细胞受体（TCR）识别病原体蛋白质中与主要组织相容性复合物（MHC）相关的的抗原分子（表现为肽片段的形式，在人类中名为HLA）。这导致T细胞分化为一系列组织生物侵入细胞的特异性效应细胞（表1）。不同类型的病原体需要不同的免疫效应细胞类型加以控制。在病毒感染的情况下，通常会产生“滤泡辅助”CD4 + T（Tfh）细胞，该细胞诱导B细胞产生能够中和病原体的高亲和力抗体，以及可杀伤病原体感染细胞的溶细胞CD8 + T细胞。免疫前的“初始”（或“幼稚”）T细胞群体具有克隆多样性，这意味着，很少有细胞携带能够识别新型病原体的TCR，例如新冠病毒（SARS-CoV-2）。在有效的免疫应答中，这些特异性T细胞群体会急剧增多并分化，表现出适当的效应细胞功能，从而清除病原体。这往往表现为效应细胞的大量损失，但各种类型的持久性“记忆”T细胞（表1）也增加了，且得到了保留，如果个体再次受到相同病原体的感染，这些T细胞就能有效地进行部署（图1A）。由于有效的免疫记忆可以持续数十年，并且伴随着免疫应答反应的增强和病原体清除的加快，因此产生强大持久的T细胞和B细胞记忆是疫苗研发的主要目标，为此，许多靶向新冠病毒的疫苗目前已经入人体试验阶段。

▲表1 各种类型的持久性“记忆”T细胞。

▲图1 原发性免疫反应及其对记忆发育的影响。

无论是因为自然感染还是接种疫苗而产生的记忆T细胞都与幼稚T细胞有所不同，这在再次应答期间（即有机体第二次遇到病原体时）十分显著。从总体上讲，这些特征导致再次应答反应在数量和质量上与幼稚T细胞的主要反应不同。记忆T细胞反应的特征包括：（1）通过TCR特异性识别源于病原体的抗原，增加与病原体反应的记忆T细胞库；（2）对感染的反应更加迅速和强大；（3）进行基因预重组以生成一组“特别定制的”效应细胞类型，从而优化细胞对病原体的抵抗力，其中包括可帮助增强体液免疫的Tfh反应；（4）屏障组织中存在记忆T细胞，这是一种可用于快速检测和控制感染的手段。最后一个特点是驻留在非淋巴组织（包括肺部）中的常驻记忆T细胞（Trm）占大多数，并且这些细胞不与循环中的T细胞亚群进行交换。实际结果是，这一十分重要的细胞群并不存在于血液中，但血液是我们在人类中最常监测的组织，这使得对Trm产生和持久性的评估变得复杂。

为了产生能够诱导强大记忆反应的记忆T细胞，主要的基础反应必须能够有效安全地清除病原体，从而让记忆T细胞祖细胞分化为完全形成的记忆细胞亚群。T细胞池中的高亲和力幼稚T细胞能够识别源于病原体的肽是T细胞产生强大免疫反应的先决条件之一。随着个体年龄的增长，胸腺中T细胞输出量会减少；并且，幼稚T细胞也会由于免疫激活或损耗而随时间流失，因此幼稚T细胞池也会减少，这可能不利于老年人对新型病原体的反应。假设存在高质量的初始T细胞池，这些细胞在激活过程中还必须接收适当的信号，从而产生成功的效应反应来控制感染，同时产生记忆祖细胞以应对未来潜在的再次感染。这些信号包括可溶性因子，例如细胞因子和细胞间的相互作用，包括与向初始T细胞呈递病原体抗原和共刺激/抑制性配体的树突状细胞，以及辅助CD8 + T细胞的CD4 + T细胞。如果无法恰到好处地满足这些要求中的任何一个，那么基础反应就可能无效或发生过度反应，从而导致宿主发生病变和/或不利于免疫记忆的形成。如果慢性感染无法治愈，从而导致无效的免疫启动反应或“疲惫”T细胞生成（图1B），随着时间的流逝，即便宿主存活了下来，这些T细胞群体也很可能丢失或进入永久性的功能障碍状态。在另一个极端状态中，T细胞反应可能会进入危险的过激状态，导致过度的组织损伤和/或危及生命的细胞因子风暴，这些反应统称为免疫病理（图1C）。这可能会引发免疫系统持续的全身性变化，从而改变未来的免疫反应，包括记忆细胞的发育及其对病原体再次攻击的反应。

最后一种可能性是，每个机体“经历”过的微生物并不相同，这意味着在感染之前，人们并非处于免疫学上的“干净状态”。例如，对一种病原体作出反应而产生的记忆T细胞可能与另一种具有高度相似的病原体抗原发生交叉反应。因此对“新型”病原体的反应涉及重新激活既已存在的记忆T细胞（图2），因此与其他情况不同。这可能会导致各种结果，例如与从头响应相比更强的感染控制，后文将会讨论这一点。越来越多的证据表明，所有这些记忆T细胞产生和反应的模式都可能在经历新冠病毒自然感染的患者中发生，这说明天然免疫力在抗击新冠肺炎中的作用，也为正处于研发过程中的疫苗提供了启示。

▲图2 对病毒的异源免疫。

2. 有效T细胞记忆的产生及其重要性

针对病毒病原体的保护性原代T细胞反应需要募集和活化具有抗原特异性的幼稚CD4 +和CD8 + T细胞，还需要快速的细胞群扩增以及分化成合适的效应细胞类型以介导适当的免疫反应。对于新冠病毒，CD4 +和CD8 + T细胞产生干扰素（IFN）-g（通常称为“1型”免疫应答），CD4 + Tfh细胞可促进B细胞产生有效的病毒中和抗体，以及能够杀伤感染细胞的溶细胞CD8 + T细胞（具有保护作用）。

许多研究已在患者血样中追踪到新冠期间的T细胞和B细胞反应，从而可以识别新冠患者或疫苗接种者中SARS-CoV-2特异的1型CD4 +和CD8 + T细胞反应以及SARS-CoV-2特异的中和抗体（DiPiazza et al., 2020; Grifoni et al., 2020; Le Bert et al., 2020; Ry- dyznski Moderbacher et al., 2020; Ripperger et al., 2020；Krammer, 2020）。越来越多结果相似的研究正在涌现，表明新冠病毒感染产生了SARS-CoV-2特异性记忆T细胞（Grifoni et al., 2020; Le Bert et al., 2020）。但是，我们尚不清楚对血液的分析如何反映功能性T细胞记忆的状态。此外，CD4 + 和CD8 + Trm本身就不能通过血液样本进行评估，但这些细胞对一线免疫反应至关重要，能够控制同一病原体的再次感染。因此，从新冠病毒感染中恢复或接种了疫苗的人的临床血样可能无法为我们全面评估功能相关的T细胞记忆提供帮助。现在已有研究开始探索在主动接种疫苗后促进特异性记忆T细胞亚群生成的方法。例如，提高免疫后产生的细胞因子和趋化因子或许能促进所需组织中Trm的生成（Iwasaki, 2016），改变接种疫苗的途径也可能会极大地影响保护性T细胞记忆的产生（Behar and Sassetti, 2020）。目前尚不清楚这种操作能否提高疫苗的效力。

但是，为什么我们要在新冠肺炎大流行的背景下关注T细胞记忆呢？目前对新冠病毒自然感染和候选疫苗反应的研究主要集中于产生高亲和力的中和抗体。长寿浆细胞一旦产生，就有可能在明显不存在抗原或特异性T细胞的情况下产生数十年抗体。通过中和抗体的被动转移来降低病毒载量是目前临床试验中有希望的治疗方法。鉴于这种抗体反应的存在，在针对新冠病毒的保护性免疫中，T细胞记忆是否真正重要是一个值得探究的问题。

有两个情境突出了有效T细胞记忆的重要性。其一是，中和抗体的产生或持久性不足会限制针对新冠病毒感染或疫苗的血清学免疫的有效性和持续时间。这不是一个没有根据的假设性问题，对从SARS中康复的患者进行的长期研究表明，抗SARS的T细胞寿命很长，尽管几十年后抗SARS的循环记忆B细胞和抗体在大多数个体中都低于检测极限（Le Bert et al., 2020）。从SARS-CoV-2中恢复的患者可在几个月内显示出稳定的血清抗体（Ripperger et al., 2020），但新兴证据表明，重度新冠肺炎可能会削弱强效长寿抗体应答的产生，但在有症状和无症状的感染者中建立了细胞记忆（Canete and Vinuesa，2020）。T细胞可以在免疫记忆建立时提供另一个方向。

在第二种情境中，无论初始SARS-CoV-2应答的效力如何，任何病毒突变或独特但亲缘关系较近的病毒株的出现都可能会限制中和抗体的效力。此外，虽然希望针对SARS-CoV-2的保护性免疫能够阻止初始感染，从而避免症状性疾病和病毒脱落，但针对SARS-CoV-2的记忆反应也可能改善症状性疾病或限制病毒脱落（不过两种情况无法同时出现）。例如，肺部强大的Trm反应可以限制感染，通过避免全身性免疫反应的同时允许病毒（可能从如鼻腔等粘膜表面）排出，从而减轻临床症状。这种情境可能会对非重症人群造成有害影响。另一方面，新冠病毒再次感染诱导产生的局部和全身反应如果过于强大，虽然可以帮助迅速清除病毒，但会相应地导致免疫病理。尽管我们坚信新冠病毒自然感染或接种疫苗后的免疫记忆反应是有益的，但这些例子也说明了我们有必要深刻理解免疫保护的相关因素及其益处。

3. 预先存在的T细胞记忆对抗击新冠病毒的意义

到目前为止，我们的讨论都集中在新冠病毒感染或接种疫苗后的T细胞记忆上，但有几个研究团队发现了在未接触过SARS-CoV-2的个体中存在SARS-CoV-2蛋白反应性CD4 +和CD8 + T细胞。其中一些可能是交叉反应性记忆T细胞，是先前其他冠状病毒感染诱导产生的（DiPiazza et al., 2020; Grifoni et al., 2020; Le Bert et al., 2020; Lipsitch et al., 2020）。对于SARS-CoV-2感染，目前无法确定这些看似交叉反应的记忆T细胞究竟是有益的、病理性的，还是无关的，这引起了很多猜测（图2）（Lipsitch et al., 2020）。尽管T细胞反应特异性很强，但它们能够识别多种病毒都存在的短肽，这意味着不同病原体之间的交叉反应并不少见，这也引起了所谓的“异源免疫”（Welsh and Selin, 2002）。如前所述，预先存在的T细胞记忆可促进对SARS-CoV-2感染/疫苗更快速的反应并促进中和抗体的产生，使携带这种交叉反应性细胞的个体受益（图2A）。虽然我们认为这是最可能的关联，但值得注意的是，在某些情况下，异源记忆反应是无效的，甚至还会产生消极的后果，例如病原体控制机制受损和/或免疫病理等（图2B）（Welsh and Selin, 2002）。目前我们尚不清楚SARS-CoV-2与其他冠状病毒之间的记忆T细胞交叉反应，但毫无疑问的是，这将成为大量研究的主题。

4. 针对新冠病毒的反应变化如何影响T细胞记忆

在人群中，新冠肺炎的疾病病程有长有短，从无症状和/或轻度感染到威胁生命的疾病，临床表现也十分广泛。在大流行的早期，高龄明显是重症疾病的显著危险因素（Rydyznski Moderbacher et al., 2020）。新冠的这些特点引发了人们的担忧——免疫记忆的发展是否会根据个体的年龄或疾病严重程度发生变化。如前所述，老年人的幼稚T细胞库缩小，这可能会削弱对新型病原体的反应（Rydyznski Moderbacher et al., 2020）。但是，尚不清楚在自然感染或接种疫苗后的老年人中，针对新冠病毒的T细胞记忆是否广泛受损。在老年人群中成功接种疫苗尤其具有挑战性，目前正在开发的候选疫苗能否在老年人中诱导保护性免疫（包括T细胞记忆的产生）是一个亟待解决的问题，其结果将极大影响疫苗在高危人群中的有效性。

T细胞记忆的产生和发展与免疫反应的动力学密切相关。在经典的免疫记忆发展历程中，传染原（或至少其蛋白抗原）必须清除。如果在慢性感染（例如HIV感染）中没有发生这种情况，那么反应性T细胞可能会因为特定的细胞因子信号和持续的TCR刺激而耗竭。有学者提出，部分新冠患者可能会产生疲惫的T细胞（DiPiazza et al., 2020）。研究者普遍认为，新冠病毒是一种急性起病的感染病原体，但新冠患者可能会经历数周的炎症加剧，这可能会改变T细胞的功能。但是，即使是重度新冠肺炎，在疾病发作后几周，T细胞反应似乎也没有被完全清除（Weiskopf et al., 2020），由于某些细胞“耗竭”标志物仅在刚活化的T细胞上表达，因此必须在感染后早期就对其进行测量。新冠病毒是否在部分患者中引起了T细胞耗竭和/或T细胞免疫记忆受损目前还是一个亟待解决的问题。近期针对传染期和康复期患者的研究表明，轻症患者体内可检测到T细胞免疫，尽管与重症患者的反应相比，其特征可能有所改变（DiPiazza et al., 2020）。虽然部分重症患者的T细胞反应存在严重缺陷，但我们尚不清楚T细胞反应中的缺陷是重症疾病的原因还是其结果（Rydyznski Moderbacher et al., 2020）。此外，对幸存者最终产生的T细胞记忆进行评估非常重要。迄今为止，无论是无症状感染者还是危重症患者，T细胞免疫的适应性似乎在感染后早期相对较强。与引起普通感冒的冠状病毒相比，SARS引发了更严重的疾病和更持久的免疫记忆，所以，更为严重的新冠肺炎是否会引发更持久的T细胞记忆是一个需要解决的重要问题。

小结

即使是在主动感染中，免疫系统也会为宿主的未来着想，选择活化T细胞为记忆祖细胞。如果基础反应成功地阻止了感染，那么在大多数情况下，机体将继续以记忆T细胞的形式保留部分免疫反应。由于先前的感染已经被成功地清退，这些记忆T细胞的数量是已知的，在整个身体中的频率都高于基础水平，可以随时产生对再次感染的增强反应和加速反应。T细胞记忆的重要之处不仅在于它是新的效应T细胞的来源，还在于记忆Tfh反应可以在再次受到病毒攻击时增强B细胞的记忆反应，这在病原体发生进化以逃避抗体识别的情况下尤其重要。由于这些原因，所有新疫苗（包括针对新冠病毒的疫苗）的主要靶点应该是在循环和组织中诱导T细胞记忆。在新冠病毒自然感染和疫苗接种的情况下，追踪在人类和动物模型循环和组织中驻留数月和数年的T细胞记忆至关重要（Munoz-Fontelaet al., 2020）。尽管针对SARS的研究表明T细胞对SARS-CoV-2的记忆或许能存在很长一段时间，但我们需要进一步的研究，也需要更多的时间来全面评估SARS-CoV-2的免疫持续时间。此外，我们现在仍不了解未接触过新冠病毒的个体中现有的SARS-CoV-2反应性T细胞是否能够提供有益的免疫力、是否通过偏向反应性细胞亚群而促进无效应答或导致免疫病理，但这些细胞亚群可能在抗SARS-CoV-2的免疫记忆方面发挥一定的作用。