破碎的染色体为何会使癌细胞产生耐药性？

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作者：Yun

导言：最近加州大学圣地亚哥分校医学院和路德维希癌症研究所加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现DNA的破碎是抗癌药耐药性的驱动力，从而可以合理设计药物联合疗法防止癌症患者产生耐药性，改善其治疗效果。

癌症是世界上最大的健康危机之一，与某些疾病不同，癌症是一种不断恶化、不断耐药、不断复发的疾病。

“色鳞病”一词的字面意思是“染色体破碎”。经历了染色体去除的染色体首先分裂成许多片段，然后通过DNA修复随机重新连接在一起，最终发生非同源末端连接。最近有研究人员发现破碎的染色体会使癌细胞产生耐药性。

该研究由加州大学圣地亚哥分校医学院和路德维希癌症研究所加州大学圣地亚哥分校的研究人员组织，并于12月23日发表在《Nature》期刊上，题目为：“Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer”。文章讲述了“染色体脱色”的现象，以及如何分解染色体，最终促进癌细胞生长的方式。

文章发表截图 来源：《Nature》

染色质减数分裂或“染色体碎裂”是一种突变过程，通过该过程，一个染色体经历大规模的重新排列。染色体区域分裂成更小的片段，重新排列、重新连接，呈现出一个新的基因组。

“这些重排可以一步完成。”加州大学圣地亚哥分校医学院的研究员Ofer Shoshani博士解释说，“在发生色杆菌病的过程中，细胞中的一条染色体破碎成许多碎片，甚至分解成数百个碎片，然后以重新排列的顺序重新组装。” 有些片段丢失了，而另一些则保留为染色体外DNA（ecDNA）。这些ecDNA中的某些元素促进癌细胞生长并形成微小染色体。”

在癌细胞核内部的该扫描电子显微照片中，蓝色箭头指示染色体，橙色箭头指示环形染色体外DNA。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学

研究小组先前进行的研究发现，在许多癌症中，多达一半的癌细胞都携带促癌基因ecDNA。在当前的研究中，研究人员采用了直接观察染色体结构的方法，以确定基因扩增的步骤以及对甲氨蝶呤耐药的潜在机制。

该团队对产生耐药性的细胞的整个基因组进行了测序，揭示了染色体破碎促进了ecDNA基因的形成，这些基因使抗癌治疗产生抗性。研究人员还观察了染色体内基因扩增后，“色鳞病”如何驱动ecDNA的形成。

研究结果表明，色杆菌病是主要驱动因子，可加速基因组DNA重排和扩增ecDNA，并能快速获得对变化的生长条件的耐受性。

Shoshani说：“染色体破碎将染色体内扩增（内部）转化为染色体外（外部）扩增，然后扩增的ecDNA可以适应化学疗法或放射疗法对DNA的损伤而重新整合到染色体位置。这项新研究突出了染色质增生在癌细胞DNA中的所有关键阶段的作用，解释了癌细胞如何变得具有侵略性或耐药性。”

“我们鉴定出DNA的破碎是抗癌药耐药性的驱动力，以及重组破碎的染色体片段所必需的DNA修复途径的驱动力，从而合理设计药物联合疗法防止癌症患者产生耐药性，改善其治疗效果。”克里夫兰指出。

参考资料：

【1】https://www.genengnews.com/news/shattered-chromosome-found-to-promote-cancer-cell-growth/

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-12-shattered-chromosomes-cancer-cells-drug-resistant.html

【3】https://doi.org/10.1038/s41586-020-03064-z

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