中科院微生物所施一：探索科研无人区，关注冰川冻土下古病毒

从一名科学家的视角来看，尽管新冠病毒造成了巨大的社会和经济影响，但它并不是最可怕的病毒之一。施一的雄心在于向日益频繁的新发传染病主动出击，“我们尤其要去做通用疫苗、广谱药物的研发，未来可能再次发生疫情，我需要有相应的储备和应对。”

在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访之前，35岁的施一刚刚入选《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”2020年中国区榜单。

施一是中科院微生物研究所最年轻的研究员之一，30岁即晋升为研究员、博士生导师。其本科毕业于浙江大学生物科学专业，2006年至2011年，施一跟随现中国疾控中心主任、中科院院士高福在中科院微生物研究所进行硕博连读。博士毕业后，施一曾作为助理研究员、副研究员在中国科学院北京生命科学研究院开展研究，2016年回到中国科学院微生物研究所建立研究组。

用施一的话来说，从2011年博士毕业直至去年，他的重心仍在基础研究，但新冠疫情“刺激”了他。

“从今年开始，我才真正开始做一些产业化往下推的事情。”“刺激”施一的是他感受到了一种远水救不了近火的紧迫感，“如果真要去治病救人，不能光靠我的基础研究发现，所以现在我更希望通过我前面的一些基础积累，去做药物、去做疫苗。”

“通过基础研究去挖掘新的靶点，我们才有先机做到新药研发，要不然你始终就是拾人牙慧，相当于重复别人已有的概念和技术来做应用，那么在创新性这一块是相对薄弱的，需要更多的基础研究去推动。”

在新冠病毒之前，H5N1、H7N9、埃博拉病毒、寨卡病毒都是施一的老对手。在过去的几年时间里，施一及其团队揭示了H5N1和H7N9等禽流感病毒跨种传播的分子机制，并系统地归纳和总结了流感病毒跨种间传播的结构基础和传播规律，该成果与其它相关重要成果一起入选2013年度中国十大科技进展之一。

施一还揭示了埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制，发现抗病毒抑制剂设计的全新靶点，首次从分子水平证实了第五种病毒膜融合激发机制的存在，这是病毒学领域的一大突破，并入选2016年度中国生命科学领域十大进展之一和中国科学院2016年度十二项重大科技成果“亮点”之一。

在上述这些研究过程中，施一整合了结构生物学、细胞生物学等研究方法。施一在接受采访时笑言，“经常有人问我跟施一公老师（编者注：著名结构生物学家、现西湖大学校长）是什么关系，我只能说我们在一些研究技术上可能有相似性，然后共同去研究一些生命学的本质现象。”

谈及其科研追求，施一对澎湃新闻记者表示，“原来做基础研究时想的是选择重大科学问题开展研究，能够有重大发现，并把我们的发现形成论文在顶刊上发表，这是当时的追求，现在我想的更多的是去追求实实在在地能拿到一些产品，然后这些产品能够被社会所应用。”施一同时强调，只有当基础研究足够扎实的时候，做产品才会成为一件“水到渠成的事情”。

“每次暴发疫情都会紧张”

一场疫情扰动了整个2020年，施一的2020年更是如此。

尽管每隔几年就会换一种病毒重点研究，但每次暴发疫情仍会给施一带来紧张感，“去年大年三十那一天本来是决定回老家，然后临时把票给取消掉了，从大年初一我们科学院就布局了攻关项目，大家就去做相关的研究。”

施一及其团队在这次疫情中主要从新冠病毒聚合酶入手，从而去了解病毒特性。“我们发现，新冠病毒的聚合酶活性是比 SARS病毒低的，这个认识进一步支持了新冠病毒相对SARS病毒来说其实有一个弱化的特性，这也使得它的传播会比较广，因为不容易被察觉，而感染SARS相对来说就有比较明显的表现。”

此前的5月30日，施一团队在国际学术期刊Cell Reports在线发表了题为“Structural and biochemical characterization of nsp12-nsp7-nsp8 core polymerase complex from COVID-19 virus”的研究论文，该研究描述了核心聚合酶复合物的近原子分辨率结构，该复合物由nsp12催化亚基和nsp7-nsp8辅助因子组成。

冠状病毒的复制由其基因组中的开放阅读框1a（ORF1a）和ORF1ab编码的一组非结构蛋白（nsps）负责，这些蛋白质组装成一个多亚基聚合酶复合体，以介导病毒基因组的转录和复制。其中，nsp12是具有RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）活性的催化亚基。

施一团队认为，虽然nsp12本身能够以极低的效率进行聚合酶反应，而nsp7和nsp8辅助因子的存在会显著促进其聚合酶活性。因此，他们将nsp12-nsp7-nsp8亚复合体定义为介导冠状病毒RNA合成的最小核心组件。

研究结果显示，上述复合物结构与SARS-CoV中相对应的结构高度类似，具有典型的RNA依赖的RNA聚合酶的保守基序，并暗示了辅助因子激活的机制。生化研究则表明，与SARS-CoV病毒相比，SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物的活性降低，单个亚基的热稳定性降低，提示其具有更好的人适应性特征。 

值得注意的是，由于宿主的免疫选择，病毒的表面抗原蛋白易于发生“漂移”，与之相比，病毒聚合酶发生突变的概率较小，并且具有更高的进化稳定性，显示出作为高效抗病毒药物靶标的巨大前景。施一等人认为，了解SARS-CoV-2聚合酶复合物的结构和功能是开发新型治疗药物的必要前提。 

施一在接受采访时还着重提到，“我们也从聚合酶的角度来去分析了一些具体的进化细节，新冠病毒应该是动物起源的，而不是说是人为改造的。”

在上述的论文中，施一等人写道，分子流行病学研究角度发现SARS-CoV和SARS-CoV-2可能都来源于蝙蝠，而此前的流行病学动力学分析则显示，SARS-CoV并没有完全适应果子狸和人这些宿主，SARS-CoV-2却表现出在人群中高效的复制和传播，并且迄今为止还没找到确切的中间动物宿主，提示这两种病毒在进化上存在较大差异。

另外，相关研究发现，人体体温要低于蝙蝠体温，在飞行时蝙蝠体温可高达40摄氏度以上。施一等人此次研究发现，SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物亚基的热稳定性降低，这暗示了SARS-CoV-2病毒可能经过长期进化，已经比SARS-CoV病毒具有更好的人适应性特征。

然而，对于新冠病毒究竟从哪里来？施一认为这不是一个容易回答的问题。“实际上病毒溯源不仅仅简单的某方面研究，它需要结合流行病学，而流行病学证据是会湮灭在历史当中，在某个阶段可能会存在一些生物学的样本证据，过了半年或者更久之后，这个证据就不可能再继续存在了。”

除了新冠相关的科研工作，施一在上半年还承担了一些科普工作。“包括集合了一批青年科学家们，把相关的新冠知识告诉大众、避免恐慌，能够让他们更好地了解新冠病毒。 ”

新药研发不能“拾人牙慧”

施一还谈到，其团队最近更多的工作则是围绕上述聚合酶来开发新的抗病毒药物。目前大家熟知的针对聚合酶的药物有瑞德西韦、法匹拉韦等，但在此次疫情中它们的临床治疗效果还有待改善。

“我们最近靶向新冠聚合酶的辅因子结合靶点开展药物筛选，发现有一些多肽药物在细胞水平表现出不错的抗病毒效果，所以我们想继续推动这种新型的广谱性抗病毒药物的研发。”施一对澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，“广谱药物的研发需要考虑有效性和安全性之间的平衡，之所以现在广谱药它有存在安全性的问题，是因为从它的靶点选择来讲相对特异性低，容易产生副作用。”

施一认为，科学家需要突破现有的靶点概念去找到病毒相对特异又保守的靶点，去做相应的药物研发，获得有效性、安全性、广谱性都兼具的药物。

今年以来，施一希望和产业界发生更为密切的联系，用他自己的话说，这多少和疫情的“刺激”有关。“从今年开始，我才真正做一些产业化往下推的事情，以前都是在做一些基础发现，是以基础研究的论文形式为主，今年也是受到新冠疫情的刺激。”

施一回忆，“在上半年的时候，我就发现你要实际去救这些病人的话，你不是靠你的基础研究发现，相当于远水救不了近火，有这么一种急迫感。”他尤其想要做的是广谱药物和通用疫苗的研发，“就是为了未来可能再次发生疫情，我们要做出相应的前瞻性储备和应对。”

在这个过程当中，施一认为必然要把企业纳入进来，这样才能够更好落地。“今年的新冠疫情，使得我们意识到科研单位必须跟企业紧密联合。”施一以此次的一些疫苗和抗体开发举例，“前期跟公司就是有合作的，所以说这一次在新冠当中，我们能够比较快地推进。”

在科研工作之余，施一还担任中国科学院青年促进会理事长、中国青年科技工作者协会理事。基于这些职责，他提到未来还想推动青年科学家和青年企业家之间的对话，“现在也在推动系列的活动，让青年科学家去了解在市场、企业界有什么样的实际需求；青年科学家也去展示我们能做什么样的科学研究，我们有什么样的科学能力去帮助解决企业的实际需求。”

对药物研发这样的医学领域来说，施一认为这样的交流不仅限于青年科学家和青年企业家之间，还需要纳入医院和医生，“这三方之间必须形成一个密切的交流和配合，未来才能够更好地去应对我们所面临的问题。”

当然推向产业化的基础更是多年来基础研究积累后的“水到渠成”。“其实我前面的时间都以基础研究为主，那时候主要是去挖掘一些可能的药物靶点。”

新药发现到底怎么做？在施一看来，关键的一点就是通过基础研究，“通过基础研究去挖掘新的靶点，我们才有先机做到新药研发，要不然你始终就是拾人牙慧，相当于重复别人已有的概念和技术来做应用，那么在创新性这一块是相对薄弱的，需要更多的基础研究去推动。”

施一在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时还谈到其对新冠疫苗的一些观点。“今年疫苗的推动其实是非常快的，比我们正常的疫苗推进得快了很多，我们所担心的就是它的一个安全性，会不会引来一些副作用？”

他提到的一点即为广泛讨论的抗体依赖增强作用（ADE）。ADE表现为在疫苗免疫一段时间后，病毒再次感染人体时病毒的复制不会被抑制反而会被促进，意味着一部分人在接种了疫苗之后，其自身产生的一些非保护性抗体会导致疾病的加重。在SARS时期，科学家曾在猴子身上做过SARS病毒疫苗测试，结果是存在ADE现象，但后来因为疫情的终止而中断了相关疫苗的研发。

施一谈到，针对新冠病毒的疫苗研发也有这方面的思考，而截至目前科学界也无法完全排除新冠疫苗会产生ADE的可能性。“我们还没法判断，因为ADE的发生是你打完疫苗过了一年左右的时间，当你的保护性抗体水平下降的时候才可能会产生的一个效应，那么现在我们的疫苗都还没有到这个时间，所以我们现在还没法去评估它是不是会产生ADE副作用。”

施一强调，“我们没法等待太多，因为现在很多国家已经隔离了很长一段时间了，国与国之间的交流基本也是断的。”从这一角度考虑，他认为还是要推动一些疫苗具体往下走，如果未来保护性抗体水平发生下降，我们可以通过再次接种疫苗来加强免疫保护。

未来新冠疫苗仍需要长期追踪。“疫苗的保护性能够持续多长时间，这个是我们需要持续跟踪的。当疫苗接种完以后，在一年或者是更长时间里头，它有没有可能会产生副作用，这也是我们需要思考的。”施一表示。

针对目前多条路线下的在研疫苗，施一认为各有优缺点，没法去直接评判哪种疫苗最为合适。“只能说哪一款疫苗最合适我们国家，我们就往下推。这里面不仅考虑它的有效性和安全性，甚至还要考虑它的可及性、生产能力等。”

踏入科研“无人区”：探索冰川冻土的古病毒

施一的研究也不全在“热门”领域，他向澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者介绍了他今年以来对一块相对“冷门”的领域产生兴趣。

“未来我还会研究更多的病毒，不局限于现在这种新发突发的病毒。”他提到目前其更关注的是古病毒。值得注意的是，近年来伴随着气候变化的一个现象是北极地区永久冻土的融化，而越来越多的科学家开始担忧，这会让病毒的潘多拉盒子打开。

“现在气候发生变化、全球生态发生变化，其实在冰川和冻土这些极端环境里，它往往埋藏着一些史前的病原微生物，我们现在需要花比较大的力气去了解这些病原微生物，包括病毒在内，去了解它的基本特性，做好前瞻性的防御。”

这项研究需要和地质地理学家、古生物学家等跨学科交叉合作。谈及未来的计划，施一提到首先我们主要聚焦于采集样本进行分析，“然后我们再去根据样本的信息去做一些实验室的判断，它到底是不是具备致病特性和传播可能性。”

施一在接受采访时坦言，其本人并不排斥站在聚光灯下，“适当的曝光能够使个人获得更多的关注和支持。”但他强调，科学的本质是需要静下心来潜心研究，“科学家们更需要在某个领域自己去深耕，能够坐得住‘冷板凳’，而且更多的是去探索一些‘无人区’。”

探索冰川冻土的古病毒，目前对施一而言就是一片“无人区”。

“它不见得能够在短期内产生很大的影响，但是我觉得需要有人去做这件事情，你要前瞻性地去做这件事，去深耕‘无人区’，把它做成我们所了解的一个领域。”

35岁的施一尚属于青年科学家阵列，青年科学家眼下的环境如何？施一认为，“总体而言，国家现在非常重视青年科学家，给予青年科学家更多的机会，但在这个过程当中难免会出现一些可能不是完全公平的情况，但总的来说是往好的方向在发展。”

在他看来，积极主动做事情是解决问题的关键，“我的成长过程当中，得益于诸多前辈科学家的指导和影响。当然你不能祈求整个世界都给你一个非常公平、非常友好的环境，逆境可能更能锻炼你的能力，你通过自己的努力去改变现在自己的困境，让它变成顺境。”施一认为这是青年科学家更需要培养的一种能力。”