首项3期试验公布结果，表明牛津疫苗可安全有效地抗击新冠

原创 柳叶刀 柳叶刀TheLancet

《柳叶刀》（The Lancet）近日发表牛津新冠疫苗试验的中期分析结果，研究证实该疫苗具有良好的安全性，能有效抗击有症状的新冠肺炎。目前尚不能评估疫苗的保护期，需要进一步的证据来确定保护的持续时间以及是否需要额外给予加强针疫苗。

• 第一项完整的中期分析结果证实，牛津新冠疫苗（AZD1222）具有良好的安全性，能有效抗击有症状的新冠肺炎，迄今为止，牛津疫苗组未报告任何住院、重症或死亡病例。

• 本研究首次揭示了牛津疫苗的临床疗效结果，基于英国和巴西3期试验（11,636人）的预先汇总分析，以及来自英国、巴西和南非4个试验总共23,745名受试者的安全性数据

《柳叶刀》（The Lancet）近日发表的牛津新冠疫苗试验的中期分析结果显示，该疫苗可在70％的病例中预防症状性疾病——接种两剂标准剂量疫苗的效力为62％，先给予一半标准剂量，再给予标准剂量疫苗的效力为90％ （在汇总分析中两个试验队列均已预先明确）。这是首个针对新冠疫苗疗效的完整同行评议研究。

研究发现该疫苗安全性良好。在中位数为3.4个月的观察期间，23,745名受试者中只有3名受试者经历了可能与疫苗有关的严重不良事件；疫苗组1例，对照组1例，另外1例尚未揭盲。所有受试者都已经康复或处于康复过程中，并且仍然都在试验过程中。

该研究的作者、英国牛津大学的Dr Merryn Voysey表示：“本报告的结果展示了我们第一个中期分析的主要发现。在未来分析中，我们将利用更多可用的数据探究关键亚组的差异，例如老年人群、各种种族、不同的疫苗剂量和加强针疫苗的注射时间等，并确定哪些免疫应答可提供免受感染或疾病的保护。” [1]

本研究的通讯作者、英国牛津大学的Andrew Pollard教授认为：“如果要实现对大流行的遏制，我们必须以前所未有的规模实现这些疫苗的许可、生产和部署，且易感染人群都能接种疫苗。我们的发现表明，我们疫苗的效力超过了卫生当局设定的阈值，可能对公共卫生具有潜在影响。” [1]

牛津疫苗使用的黑猩猩腺病毒病毒载体不能在人类中引起疾病，并表达新冠病毒刺突蛋白。这意味着疫苗将刺突蛋白的遗传密码传递到疫苗接种者的细胞中，继而生成这种蛋白，并指导免疫系统识别和攻击病毒。既往试验结果表明，该疫苗可诱导抗体和T细胞免疫反应，而且在18岁以上的成年人（包括老年人）中是安全的 [2]。

在这项新研究中，作者分析了来自英国、巴西和南非23,745名成年人的数据（每个国家分别为11,730名、10,002名和2,013名）。中期分析汇总了这些数据并进行了分析，与分析单个试验相比，为疫苗的有效性和安全性结果提供了更高的精度，人们也因此更广泛地了解了该疫苗在不同人群中的使用 [3]。

在试验中，一半的受试者接种了牛津疫苗，另一半的受试者为对照组，接受脑膜炎球菌结合疫苗或生理盐水 [4]。该试验最初旨在评估单剂疫苗的效力，但英国1/2期研究在分析了免疫应答数据后发现第二剂疫苗接种可增强免疫应答，于是研究人员在试验方案中又增加了一次标准剂量接种，然后，在这项方案获得批准后，受试者就接种了第二剂疫苗。

牛津疫苗组的受试者接种了两剂疫苗，每剂包含5x1010病毒颗粒（标准剂量）。但是，在英国的部分受试者（1,367人）首次接种一半标准剂量的疫苗（低剂量），第二剂接种标准剂量疫苗。这是因为各批疫苗之间的定量方法结果不同。低剂量-标准剂量组不包含55岁以上的成年人，因为低剂量疫苗的接种时间是试验的早期阶段，即开始招募老年受试者之前。

作者将有症状和无症状感染的病例数作为确定疫苗效力的指标。

总体而言，大多数受试者的年龄在18-55岁之间（82％，19,588/23,745），因为试验中后期才开始招募56岁及以上的受试者，这些人群的数据将纳入未来的试验分析中进行研究。针对有症状疾病的疫苗效力分析包括11,636人的数据，其中有12％（1,418/11,636）是老年人，且大多数是白人（83％，9,625/11,636）。

试验安全性数据的发现

研究人员对来自英国、巴西和南非所有23,745名受试者进行了中位数为3.4个月的观察，以监测疫苗的安全性。在23,745名受试者中，168名在此期间共经历了175次严重不良事件，但172次事件与牛津疫苗或对照疫苗无关。对照组发生1例溶血性贫血，牛津疫苗组中发生1例可能与疫苗有关的横贯性脊髓炎，南非还报道了1例重度发热患者（> 40oC），该受试者尚未揭盲；该患者在没有其他诊断的情况下迅速康复，也没有住院治疗。这3名受试者都已经康复或正处于康复过程中，并且继续参与试验。

对试验中的所有受试者的安全监测仍在持续进行。

疫苗治疗有症状的新冠肺炎

该研究的主要结果是确定与对照组相比，在接种两剂疫苗（第一剂为低剂量或标准剂量，第二剂为标准剂量）的受试者中，有多少有症状的新冠病例（通过阳性检测结果确认，并且受试者出现发热、咳嗽、呼吸急促、气味或味觉丧失等症状）。分析仅纳入第二次疫苗接种14天后出现症状的病例，在英国和巴西的试验中总共有11,636名受试者。

在这11,636名受试者中，第二次接种疫苗超过14天后出现了131例有症状的新冠病例，包括疫苗组30例（0.5％，总5,807人），对照组101例（1.7％，总5,829人），相当于疫苗效力为70％。

根据疫苗剂量对受试者进行亚组分解后，发现在接受两次标准剂量疫苗的受试者中，疫苗效力为62％【疫苗组27/4,440（0.6％），对照组71/4,455（1.6％）出现症状】，低剂量-标准剂量组显示疫苗效力为90％【疫苗组3/1,367（0.2％），对照组30/1,374（2.2％）出现症状】。

作者应同行评议的要求完成了探索性亚组分析，以研究低剂量-标准剂量组和两针标准剂量组对有症状疾病的疗效差异。这些是为了帮助了解亚组间的差异是否与剂量或其他因素有关，例如受试者年龄及两剂疫苗注射之间的时间 [5]。他们发现，不论受试者年龄或两次给药的时间间隔如何，他们的分析均表明低剂量-标准剂量组的疗效更高。然而，这些探索性分析也提出，随着试验的进行，可获得的数据会更多，人们将需要进一步的研究。

55岁以上的受试者中有5例出现了症状，但由于病例数量过少，研究人员无法评估疫苗在老年人群中的效力。作者表示，这一分析将在将来完成。

Dr Voysey说:“为了评估疫苗的效力，我们需要在受试者中有足够数量的新冠病例，从而证明疫苗正在保护他们免受疾病的侵害。由于老年受试者的招募晚于对年轻受试者的招募，因此这些队列的观察时间更少，并且积累新冠病例的时间也更少。这意味着我们必须等待更长的时间才能获得足够的数据，通过更小的亚组实现良好的疫苗效力估测。” [1]

无症状传播

该试验还通过要求6,638名英国参与者完成每周一次的新冠检测来衡量疫苗对无症状感染的防护。然而，值得注意的是，这些数据是次要结果 [6]，当试验得到更多可用数据时，这些发现需要确认。

这项英国研究对6,638人进行了每周一次的新冠检测，共发现69例无症状患者，包括疫苗组29例（0.9％，总3,288人），对照组40例（1.2％，总3,350人），疫苗针对无症状传播的效力为27％。

在低剂量-标准剂量组中，疫苗组7例（0.6％，总1,120人），对照组17例（1.5％，总1,127人）为无症状感染，疫苗针对无症状传播的效力为59％ 。在给予两次标准剂量疫苗的受试者中，疫苗组22/2168例（1％），对照组23/2223例（1％）为无症状感染，相当于疫苗针对无症状传播的效力为4％。

预防重症

研究人员在所有23,745名受试者中对重症和住院病例进行了监测。从首次给药后的21天起，10人因新冠住院治疗，全部在对照组中，其中2例为重症病例，包括1例死亡。这些也是次要结果，需要进一步确认。

本研究的共同作者、英国牛津大学的Sarah Gilbert教授写道：“尽管新冠疫情在全球范围内传播，但许多国家中仍有很大比例的人口尚未受到感染，也不具有免疫力。疫苗可能在提高免疫力、预防重症和减轻健康危机方面发挥重要作用，因此令人鼓舞的是，在不久的将来可能会有一种以上有效疫苗获得许可。在此，我们首次展示了一种腺病毒载体疫苗——自2009年以来一直在使用的一种疫苗技术——是有效的，并且可能有助于控制新冠肺炎大流行。” [1]

作者指出，他们目前尚不能评估疫苗的保护期，因为首次试验于2020年4月开始，而所有疾病的发作都在首次给药后六个月内发生。需要进一步的证据来确定保护的持续时间以及是否需要额外给予加强针疫苗。

美国约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的Dr Maria Deloria Knoll和Dr Chizoba Wonodi（未参与此项研究）在相关评论文章中写道：“牛津–阿斯利康（Oxford–AstraZeneca）与‘新冠肺炎疫苗全球获取机制’（COVAX）达成的每剂2-3美元的协议为中低收入国家的公平可及性提供了广阔的前景，相比之下，两种报告了90％以上效力的mRNA疫苗的成本都很高。ChAdOx1 nCoV-19疫苗也可以使用常规的冷藏冷链，这非常重要，因为储藏mRNA疫苗所需的超低温冷冻机对许多国家和疗养院等机构来说难以负担且不切实际。但是，在许多中低收入国家中，任何两剂疫苗接种方案还面临着其他挑战，这些国家缺乏可以两次轻松识别、定位和覆盖疫苗接种目标成年人的平台。如果两次疫苗注射所需的剂量不同，那么缺少正规培训的医务人员工作就会变得更加复杂，但是可以通过创新的包装和适当的变更管理来减少错误，从而解决以上问题……因为面临多种疫苗选项，国家免疫技术咨询小组（National Immunization Technical Advisory Groups）在决定哪种疫苗适合什么环境时必须要考虑所有因素。疫苗效力是一个重要的考虑因素，但疫苗部署的实用性、社区人群的接受程度、接种效果的持续性、疫苗是否能减少感染、传播和患病、疫苗在高风险人群中的效力和安全性等也需要纳入考量。尽管在这些疫苗的递送方面存在许多悬而未决的问题和挑战，但我们很难不为本研究的发现而感到激动，现在已经有了3种安全有效的COVID-19疫苗，还有57种正处于临床试验过程中。由于众多疫苗制造商提供的大力支持，以及全球在疫苗生产、采购和部署方面的合作与巨大的投入，到2021年，新冠疫苗很可能会推广至世界上所有国家。也许到明年这个时候，我们每个人都能庆祝对SARS-CoV-2的全球控制。”END

NOTES TO EDITORS

This study was funded by UK Research and Innovation, National Institutes for Health Research (NIHR), Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Bill & Melinda Gates Foundation, Lemann Foundation, Rede D’OR, Brava and Telles Foundation, NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Thames Valley and South Midland’s NIHR Clinical Research Network, and AstraZeneca. A full list of researchers and their institutions is available in the Article.

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[1] Quote direct from author and cannot be found in the text of the Article.

[2] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext and https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32466-1/fulltext

[3] A statistical analysis plan for the global pooled analysis of these studies was developed prior to data lock and analysis and finalised with extensive feedback from national and international regulators (see appendix).

[4] In the UK trial arm, meningococcal Group A, C, W and Y conjugate vaccine (MenACWY) was chosen as the control group vaccine to minimise the chance of accidental participant unblinding due to local or systemic reactions to the vaccine. The Brazilian arm of the trial used MenACWY as the control for the first dose and saline for the second dose. In the South African arm, participants randomised to the control group were administered saline solution.

[5] Participants were expected to receive the two injections four weeks apart, but because of the time required to review the data, update and agree the protocol with regulators, and with some manufacturing delays, most participants had delays in receiving their second vaccine. 53% of UK participants (1,459/2,741) in the low-dose/standard-dose group received a second dose at least 12 weeks after their first dose (median 84 days), and 0.8% (22/2,741) received a second dose within 8 weeks or less. For UK participants receiving two standard doses, the median time between doses was 69 days (approximately 10 weeks). However, in the Brazilian trial, the majority (2,493/4,088, 61%) of participants receiving two standard doses received a second dose within 6 weeks of the first dose (median 36 days).

[6] Secondary analyses are planned outcome measures that are not as important as the primary outcome measure but are still of interest in evaluating the effect of an intervention – see https://clinicaltrials.gov/ct2/help/glossary/secondary-outcome-measure

题图 Copyright © 2020 Gallo Images/Getty Images

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