茅益民教授:NASH的新药研发：离成功有多远

原创 瑞金感染科黄燕 瑞金感染科

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科的茅益民教授作了题为“NASH的新药研发：离成功有多远”，总结了目前国际上治疗非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）药物研究和临床试验的进展和NASH药物研发的挑战。

图一 NAFLD药物临床试验汇总

(RotmanY, Sanyal AJ.Gut2017;66:180-190.)

目前NAFLD（Non-alcoholic fatty liver,NAFLD）的全球发病率愈来愈高（约25%），NASH在一般人群中的患病率也日趋增高，估计值1.5%至6.45%之间。因此，面对越来越多的NASH患者，开发NASH治疗药物的需求越来越高，大量针对NASH的治疗靶点的药物临床试验正在积极地展开。

奥贝胆酸（6α-乙基-苯丙酸氧胆酸，OCA），初级人类胆汁胆酸的半合成衍生物，是FXR（法尼醇 X受体）的天然激动剂，调节葡萄糖和脂质代谢，在动物实验中，OCA降低胰岛素抵抗和肝脂肪变性。OCAII期临床研究发现针对非肝硬化、非NASH患者的随机、安慰剂对照研究结果显示NAFLD纤维化可至少减少2级（Lancet, Dec 2019）。在OCA的多中心，随机，安慰剂对照III期临床研究中显示OCA 25mg治疗18个月后能使得23.1%的病人肝脏纤维化至少降低一个等级。然而，OCA用于治疗NASH仍然没有获得美国FDA的上市批准。在II期临床研究中显示接受OCA治疗病人对比接受安慰剂对照的病人血清低密度脂蛋白的水平较高，OCA治疗组的部分病人出现了明显瘙痒的症状。OCA在2016年获批治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC），上市后一年内FDA收到19例OCA治疗PBC发生死亡和11例发生严重肝损伤的不良事件报告。另外，在中重度肝功能受损的人群中，III期临床试验中使用的OCA 25mg严重超出了目前的推荐使用剂量。

一些受到较多关注的NASH药物在II期及III期临床研究中纷纷落败。恩利卡生（Emricasan），一种口服泛细胞凋亡抑制剂（pan-caspase inhibitor）在随机双盲安慰剂对照的II期临床试验（J Hepatology, Dec 2019）中显示每天两次口服（5mg或50mg）该药72周后未能改善NASH病人的肝脏纤维化和NAS评分。Selonsertib，一种凋亡信号调节蛋白1抑制剂，在随机双盲安慰剂对照的II期临床试验（J Hepatology, Feb 2018）中显示每天口服一次（6或18 mg）selonsertib24周后显示其能够减少NASH2-3期纤维化患者的肝纤维化等级。但在其III期临床实验中发现（J Hepatology, Jul 2020）selonsertib不能改善NASH晚期纤维化（F 3-4）患者肝脏纤维化等级。吡格列酮、利拉鲁肽（Liraglutide）及艾塞那肽(exenatide）（两种GLP-1激动剂）和维生素 E（800 IU/天）治疗NASH被证明可改善NASH肝脏炎症。

一些已经上市的糖尿病药物纷纷开启针对NASH的临床试验，给我们带来了希望。司美格鲁肽的II期临床实验显示治疗72周后能够使NASH肝炎缓解，但不缓解肝脏纤维化程度。

目前NASH药物的开发面对着种种挑战。其一，目前缺乏完全符合人类NASH疾病的动物模型。其二，NASH的临床表型非常复杂，NAFLD与众多疾病密切相关，如代谢综合征、心血管疾病，睡眠呼吸暂停综合征，多囊卵巢综合征等，其内在机制尚未明确。其三，NASH的临床诊断受到挑战，目前NASH的诊断依靠肝脏组织学定义，美国和欧洲分别提出了各自的肝脏病理诊断标准，及NAS评分（Nonalcoholic Fatty Liver Disease Activity Score）和SAF（Steatosis, Activity,and Fibrosis）评分。但是目前缺乏临床研究证明组织学定义的NASH与疾病自然史之间的关联。目前的诊断方法无法识别真正有肝病进展风险的NASH人群。另外，NASH药物临床试验的研究终点仍然没有统一，以NASH肝内炎症活动改善还是以纤维化改善为目标每个试验都不同。最后，目前对于NAFLD更名为代谢相关性脂肪肝疾病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)的讨论愈演愈烈，这对NASH疾病的临床试验也造成了一定混乱。

图二 国内NASH药物研发进展

目前越来越多的国内外的研究中投入到NASH的新药研发和临床实验中，虽然目前没有真正得到国际认可上市的NASH治疗药物，但在未来希望会有药物能够针对性的治疗NASH。

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