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Aβ与tau共舞，为阿尔兹海默症掀起怎样的波澜？

2020-12-07 06:39

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Maxwell 神经前研

自2000年起，中国人口老龄化的程度持续加深。到2022年左右，中国65岁以上人口将破2亿关口，达到总人口的14%[10]，使中国逐渐进入老龄社会。而人口老龄化不仅仅对社会转型带来挑战，更是对国家养老保障体系的一场测验。伴随年龄的增长，疾病也不断在增加。

痴呆症并非正常老龄化过程的一部分。全世界大约有5000万痴呆症患者，每年新增病例1000万。而阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD），就是其中最常见的一种痴呆症状。

2017年全国精神疾病流行病学调查显示，我国65岁及以上人群老年期痴呆患病率为5.56%，EOAD（Early On-set Alzheimer's Disease，成人早发型痴呆）的发病率也越发增高。但神经科学领域对于AD的详细病理研究仍然有许多不足。

今天的这篇文章将探讨和分享伦敦大学学院Marc Aurel Busche教授和马萨诸塞州综合医院的Bradley T. Hyman的最新研究——β淀粉样蛋白与tau蛋白缠结在AD中的协同作用。

- wikimedia commons -

对于第一次接触到阿尔茨海默病病理过程的读者而言，β淀粉样蛋白（amyloid-β，后文将简称为Aβ）和tau蛋白是在其中绕不开的重要角色。Aβ，是一种来自神经细胞脂肪膜内的大分子蛋白质，拥有易粘性的化学特质，它是淀粉样斑块（在AD患者的大脑中发现的细胞外沉积物）的主要成分。某些类型的β淀粉样蛋白（如Aβ38/40/42）达到一定数量，会凝结起来，形成蛋白质小块，逐渐累积，便形成了斑块。这些病态的Aβ也会感染其他正常的Aβ，增加斑块的形成。而tau蛋白，是一种微管相关蛋白，它的主要功能之一是维持轴突微管的稳定性，保证脑功能的正常运作。当tau蛋白产生了缺陷，被过度磷酸化后，其结合微管的能力将会下降，在AD以及其他tau病变中所观察到的神经纤维缠结，是由过度磷酸化的tau组成的成对螺旋纤丝的集合。

所以AD的典型分子病理解释就是：Aβ形成斑块，tau蛋白形成神经纤维缠结，共同危害神经元健康。

脑皮层中广泛的Aβ斑块沉积，与皮层中tau蛋白病变所引发的神经纤维缠结，是AD最为显著的病理标志。这两者也与当今被普遍接受的AD病发机理有着密切关联。当前的AD疾病模型认为Aβ斑块的沉淀会引发一系列的链条反应，继而导致细胞内tau蛋白错误折叠和组装，继而使得病变扩散到整个神经环路以及皮层，最终导致神经系统的衰竭与认知能力的下降。

虽然有部分临床证据表明，Aβ在疾病早期的快速积累与病发年龄的提早有关。但相对于AD临床症状的进展速度，其证据更类似于偶发症状。这间接表明，AD存在一段依赖Aβ的阶段（影响病发年龄），和一段独立于Aβ的阶段（影响疾病进展速度）[22,23]。

该模型的实验支持，源自人类神经干细胞衍生的3D培养系统，及其一个AD转基因小鼠模型。该实验进一步确认了，如果Aβ斑块在tau诱导的缠结之前就已形成，那专门针对Aβ斑块的抗体只会在AD早期有效。因为早期的Aβ的降低可以减慢tau缠结的形成、传播和神经变性的速度，但此现象在后期则不会发生。

虽然AD界里普遍认为Aβ和tau在这链条反应之外没有其他相互作用。但在2019年，不同的实验和临床证据都表明Aβ的作用更为复杂。第一，Aβ的存在会增强整个AD病程中tau蛋白的表达形式与病变率；第二，Aβ和tau两者之间的相互作用在AD后期更为显著。而且这些潜在协同效应不仅能帮助阐明AD的发病机理，解释许多后期Aβ抗体实验的失败结果，还可以为tau蛋白的试验提供一条全新的研究思路[24,25]。也许减慢AD的最有效的方法是将抗Aβ和抗tau疗法相结合。在此方面更加深入的研究，也许能在不久的未来完全改变对待AD患者的治疗方式。

- Mitch Frey -

在过去几十年间，AD研究发现，Aβ斑块沉积主要聚集在新皮层的前额叶内侧和顶叶内侧区域[12]。且这些皮层斑块的聚集，在AD的临床症状出现前的10到20年内极为普遍。基于尸检和Aβ正电子扫描（PET）的研究也都表明，多达40％的认知正常个体的大脑中存在大量Aβ斑块沉积。而对于tau蛋白，研究人员发现其通常在60岁以后聚集于颞中叶。许多猜测认为，这一tau蛋白聚集现象可能先从内皮层（EC）开始，然后传播到海马体，以及边缘皮层内。这些猜测也认为，这种tau蛋白聚集现象的进展，也反映着AD患者从无症状，轻症状，到完全痴呆的进展[15-17]。

更有意思的是，研究人员发现tau蛋白的病化现象也可以独立在儿童时期出现（即在大脑的蓝斑中）。但是这一发现仍然存在许多争议，并有待更多的研究考证。但重要的是，这一系列最新的研究表明，tau蛋白的病化与扩散几乎总是与广泛的Aβ斑块沉积有关[18]。而这种现象更能启发研究人员探索Aβ斑块与tau诱发的神经缠结扩散的可能协同作用。

tau蛋白的过度磷酸化及其

传播的病理机制

在最近的一项实验里，研究人员结合了功能性磁共振和tau–Aβ正电子扫描（PET）发现，在认知正常个体的脑皮层里的Aβ，增加了神经细胞外的病态tau蛋白的扩散机率[3]。而在另一项通过张量成像来学习tau–Aβ扩散相特性的纵向研究中，其结果进一步支持了tau蛋白依赖于Aβ的传播，不是过去所猜测的相邻病理扩展机理，而是直接通过神经元连接进入脑皮层的。当实验对象变成了老年人，这一纵向项实验也发现Aβ的积累，促进了tau蛋白通过扣带束在后扣带回皮层的扩散[8]。并且，随时间的推移，在六年内，后扣带回皮层中的Aβ与tau蛋白的堆积与情节记忆的强烈下降有关。

在阿尔茨海默病患者的脑内，β淀粉样蛋白所沉淀产生的斑块会逐渐加快不稳定tau蛋白的扩散，导致基本认知能力的下降*。

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Busche et al., Nat Neuroscience

*作者注

在上半图里：当脑皮层中没有并发性斑块时，由过磷酸化的tau而导致的神经纤维缠结（红色）在许多认知能力正常的老年人的脑干核（即蓝斑核 locus coeruleus）和包含内嗅皮层（entorhinal cortex）的海马旁回（parahippocampal gyrus）内存在。而在患有AD的患者的大脑中，脑皮层斑块的产生（蓝色）与神经元tau蛋白从海马旁回向新皮层区域（包括内侧顶叶和内侧前额叶皮层）的传播有关[7,8]。

在下半图里：在只有神经纤维缠结的人类病例（左）相比，同时具有β淀粉样蛋白斑块和缠结的AD病例的高分子tau蛋白的传播和形成速度更显著。

AD是最为普遍的一种痴呆症，其所导致的认知功能下降，通常会在AD完全显现的几年前因脑葡萄糖代谢降低和区域萎缩而出现。所以可以依靠跟踪脑部氟脱氧葡萄糖（FDG）的代谢率，并通过正电子扫描仪，来检测Aβ，tau。研究人员发现，脑皮层中的Aβ和tau的组合（但不是单一的Aβ或tau蛋白）与PCC(后扣带回皮层，posterior cingulate cortex）的低代谢率有关联。这一发现可以进一步反推出Aβ和tau的协同作用对记忆力下降的影响[3]。不同实验室，也得出了相似的研究结果，表明脑皮层的低代谢率是由于Aβ-tau的相互作用而非它们的独立作用[4]。此外，通过tau和Aβ的协同作用，研究人员可以更加准确的预测个人的认知能力是正常，还是处于患AD的风险中[5]。相似的无症状或轻度AD症状个体，内嗅皮层萎缩也与Aβ和tau的协同作用密切相关[6]。

在生物信息领域越为发达的今天，研究人员也通过分析神经成像项目（ADNI）里的数据，近一步确认了只有在Aβ存在的情况下，与tau相关的脑部皮层薄化才能更有力的形成。最后研究人员从AD患者的尸检中更深一层证明，Aβ的存在能够促使一种极为罕见的易溶高分子tau蛋白的形成。而这种罕见的tau蛋白也似乎是神经细胞间传播的基质[9]。在另一项基因研究内，研究人员发现，遗传因素也似乎有着可以调节整个神经回路病理机制的能力。通过结合人类基因表达数据与来自tau蛋白和Aβ的正电子扫描结果，该实验揭示了tau和Aβ的增长与类脂物代谢基因（即APOE）相关的共享基因集有关联，特别是对于Aβ的树突相关基因和tau的轴突相关基因来说。这一结果，更进一步为Aβ和tau之间的合作提供了证据[19]。

来自多个独立且不同的AD模型实验，为Aβ-tau协同作用进一步提供了有力的支持。通过研究细胞培养基模型，研究人员发现，当在表达tau的人类细胞里添加Aβ，会导致五天后神经纤维缠结的主要成分螺旋丝（PHF）的生成。更有意思的是，缠结不仅出现在Aβ的注射部位附近，而且出现在突触连接区域。与野生小鼠相比，通过向已经表现出早期AD症状的转基因小鼠中注射人脑衍生的PHF，脑皮层tau蛋白的形成将得到进一步的增长[20]。另一项基于该实验的独立研究发现PHF的注射，加剧了tau蛋白的病化速率，尤其是Aβ斑块附近。次跟进研究巩固了又一观点：Aβ斑块提供一个有利于tau蛋白的聚集和生成的微环境，继而促进AD症状的进展[20]。

- Julia Yellow -

拮抗与协同

Aβ-tau相互作用的后果

可溶性的Aβ能导致神经元过度兴奋，削弱神经振荡，造成类癫痫活动，甚至是明显的癫痫反应[26,27]。值得注意的是，通过许多基因实验证明，许多Aβ所导致的神经元过度兴奋依靠于内源性的tau蛋白水平。因为当给予tau的遗传缺陷，这些表型都会继而消失[28,29]。

越来越多的小鼠模型基因实验也表明，tau蛋白也拥有抑制神经元的活动，并且能降低小鼠皮层内的神经元自发动作电位放电[30,31]。

在小鼠的海马体内，研究发现可溶性Aβ和tau对LTD（Long Term Depression，长时程增强）具有拮抗作用，其中Aβ降低了LTD感应的阈值，而tau则增高了LTD感应的阈值，且阻断了Aβ依赖性作用。该研究还报告了Aβ和tau对LTP的协同作用，其实验发现亚阈剂量的可溶性tau大大增强了Aβ依赖性和LTP的抑制作用[32]。

其他的一些功能性细胞的损伤，例如线粒体的吞噬以及轴突运输的损伤，在Aβ和/或tau所存在的环境也被观察到[33-35]。

最后，多项研究也表明，Aβ和tau的协同作用也导致了小鼠模型的认知能力的下降。有意思的是在另一项实验里，研究人员也发现Aβ和tau也明显导致了杆线虫出现神经和认知障碍，并缩短了其寿命[36]。

Aβ-tau协同作用的潜在机制

Aβ-tau的协同作用

当前的研究数据表明，Aβ的协同作用对tau的沉淀是一种有渗透性的现象。在小鼠模型发现，外细胞可溶Aβ能够在斑块和纤维缠结产生之前就开始在小鼠大脑中扩散。这一研究在转基因的AD小鼠中发现，也在野生小鼠中被确认[37]。

Aβ也可以诱导tau低聚物的形成[38]。而且当噬菌斑和可溶性Aβ同时存在时，两者可以增强PHF（paired helical filament，双螺旋丝）tau聚集体的扩散传播效率[39-40]。在无细胞试验中，发现Aβ通过交叉传播，直接促进了tau聚集[41]，并通过基于肽的Aβ核心片段，抑制作用而将之抵消，但这也减少了Aβ自身的扩散反应[42]。在过去的体外研究表明，Aβ和tau具有结合和共聚集作用，并且在完整的大脑中，Aβ的存在会导致tau产生蛋白酶抗性，表明Aβ促进了tau的物理变化[43]。

在一系列的实验后，研究发现Aβ和tau靶突触均受到保护，tau蛋白无效的突触也受到保护，免受Aβ损伤[52]。有趣的是，苏氨酸-205上tau的位点特异性磷酸化提供了类似的保护作用，不仅与长期以来所有tau磷酸化都是有害的观点相反，而且还增强了tau-Aβ相互作用的概念。这些数据都似乎反对两种蛋白质在突触中有直接的物理相互作用（但或许，这也表明这些相互作用也许是基于一些在显微镜下无法观测的物质）。而其他的一些研究发现，Aβ和tau可能通过其对神经元的生理影响（即激活激酶，减少tau降解，调节兴奋性和基因表达）和神经胶质激活而间接相互作用。

小胶质细胞——贡献者和中介者

小胶质细胞表达的基因，包括TREM2，是检测AD的主要危险因素，这进一步暗示，个人的先天免疫系统会影响疾病进程。小胶质细胞激活是AD的关键神经病理学特征，临床上较良性的病例往往神经胶质细胞激活较少[44]。从过去的研究中发现，噬菌斑和早期的可溶性Aβ能够触发小胶质细胞的活化并促进炎性细胞因子（包括白介素-1β）和肿瘤因子的释放[45]。从另一方面看，tau的过度表达也会驱动小胶质细胞的活化，甚至在缠结形成之前，该现象也会发生。

不同转基因小鼠的实验数据也表明，该表型可能是小胶质细胞变化的早期结果，而小胶质细胞的改变直接影响了tau病理进展[46,47]。小胶质细胞能够摄取和分解具有扩散能力的tau[48]，尽管效果不佳[49]，而摄取tau可能反过来导致小胶质细胞活化。周围的小胶质细胞虽然可能不吸收tau蛋白，但在包含tau蛋白的神经元附近，这些小胶质细胞也可能与神经元形成异常的体细胞连接。这样，tau蛋白便有可能通过这些链接在细胞之间转移[50]。

但是，两个严谨的相反观点并不一定是相互排斥的：首先，被活化后的小胶质细胞可引起神经退行性变，并由于神经元损伤而导致tau过度磷酸化和聚集。而缺乏了小胶质细胞分离链受体CX3CR1的tau小鼠表现出增强的小胶质细胞活化作用，并加速了tau蛋白病理的发作和发展[51]。但是，小胶质细胞也可能中和Aβ和其他一些有毒的类tau蛋白的物质，从而延迟了病理扩散和其所导致的神经退行性变。而更进一步，因为TREM2的缺失，与斑块相关的小胶质细胞的继发性损失，也能增强tau病化的扩散。这表明TREM2可能可以指示包含tau的小胶质细胞来减轻tau病理症状。

结语

在现今的阿尔茨海默病的治疗发展中，医学界仍然普遍持守着Aβ和tau没有协同作用观念。但是，这近十年的实验数据，已经出现了令人信服的实验和临床证据。这些数据支持AD中Aβ和tau之间的共病原性有着协同作用，这种协同作用不仅表现在整个疾病的蔓延过程中，而且这一系列的协同作用从根本上也推动着整个疾病的发展。因此，从通过结合过去的失败与成功，重新评估AD的病理也许能够为临床治疗提供一个重要的突破。

但是，我们对Aβ-tau协同作用的知识仍处于起步阶段，尚有许多未知，比如不同模型内所产生的不一致病理原因，和其他病理过程（例如神经胶质细胞活化的作用）。此外，科学界不仅需要进一步了解血管变化和与衰老相关的过程，还需要探索其他的生物变量与Aβ-tau协同作用。阿尔茨海默病的病理研究虽然有了显著性的突破，但研究学者还需要解答更多未知的问题与现象。

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