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AAV基因治疗致5岁患者死亡，已是今年第四例死亡

2020-11-01 21:09

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创生物世界 Bio生物世界

撰文｜王聪

编辑｜nagashi

排版｜水成文

近日，一名患有IIIA型粘多糖贮积症（MPS IIIA）的五岁小女孩在接受AAV基因治疗的II/III 期临床试验时去世，这项由Lysogene公司开发的名为LYS-SAF302的AAV基因疗法，旨在通过AAV病毒递送功能性SGSH基因，从而取代有缺陷的SGSH基因，以治疗患者的粘多糖贮积症。

Lysogene公司在声明中表示，患者接受治疗后几个月在家中去世，患者死亡的直接原因尚不明确，目前正在收集更多信息，没有证据表明患者死亡与这项临床试验给药有关。Lysogene公司表示对这名小女孩的去世深感难过，并对其家庭深表同情，公司将继续致力于LYS-SAF302开发计划和粘多糖贮积症的治疗研究。也将认真研究已接受临床试验的其他18名患者。

临床试验患者死亡的消息公布后，Lysogene公司的股价已下跌21％，Lysogene是一家专注于针对中枢神经系统（CNS）疾病的基因治疗的生物制药公司。

据悉，LYS-SAF302疗法使用的AAVrh10血清型，AAVrh10能够高效转导中枢神经系统，因此成为神经类疾病基因治疗的新希望。

LAF-SAF302疗法通过AAV病毒递送功能性SGSH基因，从而取代有缺陷的SGSH基因，前期临床试验表明，该疗法能够使IIIA型粘多糖贮积症患者的神经发育状况得到改善或稳定。

而Lysogene公司的这项临床试验，并非第一例AAV基因治疗临床试验患者死亡事件，此前几个月，Audentes公司治疗X连锁肌小管性肌病的I/II期临床试验中，有3名患者死亡，这三名患者均接受了3×10E14 GC/kg的高剂量AAV基因治疗，在给药后3-4周内患者开始肝功能障碍的迹象，并最终死亡。

目前Audentes公司的这项AAV基因疗法已经暂停。Audentes公司曾于2019年12月被日本Astellas Pharma公司以30亿美元的价格收购。该药原本打算在今年提交治疗方案，期望年底获得批准，但是计划现在被搁置。

基因治疗失去的20年

1999年，患有严重遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的18岁少年Jesse Gelsinger，在接受宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所所长Jim Wilson教授主导的腺病毒基因治疗临床实验后，发生严重免疫反应后死亡，成为第一个因基因治疗而死的人。

此后，美国FDA开始调查并严格审核基因治疗临床试验，当时基因治疗明星载体腺病毒也因此逐渐没落，基因治疗也因此沉寂了近20年时间。

Jesse Gelsinger（图左），Jim Wilson教授（图右）

AAV基因治疗的崛起

Jesse Gelsinger因腺病毒基因治疗死亡的悲剧发生后，Jim Wilson缩小了实验室的规模，将精力放在了寻找更加安全的病毒载体上，最终他们发现并推广使用了腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）。AAV具有安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点，目前的科学界共识是AAV不会导致人类疾病，因此成为目前最有前景的基因治疗载体。

2017年底，Spark Therapeutics开发的AAV基因疗法Luxturna获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市，用于治疗RPE65基因突变导致的先天性黑蒙症2型，售价为85万美元/年，Luxturna成为首款在美国获批的“体内给药型”基因疗法，开创了基因疗法的新篇章，也掀起了基因疗法开发的热潮。

2019年，诺华公司研发的AAV基因疗法Zolgensma获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市，用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA），同时也成为史上最贵药物，Zolgensma一次治疗费用为210万美元，折合人民币1500万。

AAV疗法的潜在风险

2018年1月29日，James Wilson教授在 Human Gene Therapy 杂志发表了题为：Severe toxicity in nonhuman primates and piglets following high‐dose intravenous administration of an AAV vector expressing human SMN 的研究论文。

该研究发现，静脉高剂量注射AAV病毒用于基因治疗会有严重毒性。高剂量AAV注射后，在恒河猴和仔猪中都引起了严重的毒性。所有的三只恒河猴都出现明显的转氨酶升高。有两个转氨酶升高后消退，没有临床后遗症，而有一个发生急性肝衰竭和休克。

这项研究表明，涉及高剂量的AAV载体的临床前和临床研究的，需要仔细监测类似的毒性作用。

2020年1月，Denise Sabatino团队报告，在使用AAV基因疗法治疗的狗的肝脏中发现，AAV携带的治疗性基因片段（凝血因子Ⅷ）已经整合到狗肝脏细胞基因组的许多地方，有些甚至整合在影响细胞生长的基因附近。

这些狗的某些肝脏细胞分裂得比其他细胞更快，并形成子细胞团块。因此，Denise Sabatino等怀疑这些基因插入物激活了生长相关基因，使得这些肝脏细胞更为快速地分裂。

这一发现证实了AAV基因疗法会将基因片段整合宿主细胞染色体上，虽然整合频率不高，但仍有潜在致癌性，可能诱发癌症。

近年来，由于安全性高，AAV载体的基因治疗发展迅速，一路狂奔，然而今年连续4名患者在接受AAV基因治疗后死亡，这是否会给狂奔的基因治疗踩下刹车？

如果，基因治疗在有效性和安全性上只能二选其一，该如何抉择？AAV病毒载体又将何去何从？

参考资料：

https://www.biopharmadive.com/news/audentes-gene-therapy-patient-deaths/580670/

https://www.fiercebiotech.com/biotech/deaths-audentes-gene-therapy-trial-derail-filing-plan

https://www.genengnews.com/news/lysogene-confirms-childs-death-in-phase-ii-iii-gene-therapy-trial/

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