中国科学家详解基因设计里程碑：合成酵母染色体只是开始

“在人类认识自然的历史上，这是一个重大的突破，从我们原来只是认识自然到现在重新设计自然，当然是根据自然的规律重新设计的，也就是说从基因组的阅读、解读到今天的重新设计。”3月11日，在深圳召开的“人工再造生命体”酵母基因组人工合成项目成果新闻发布会上，中科院院士、华大基因理事长杨焕明如是说道。说到激动处，他重音咬字，用手比划。

这场学术成果发布会在深圳市民中心的新闻发布厅举行，深圳市政府常务副市长张虎出席了发布会并发言，表示“大力支持华大基因等创新机构的发展”。

3月10日，美国《科学》杂志发表关于人工合成酵母染色体的7篇专刊文章。这阶段性成果来自美国科学院院士杰夫·博克（Jef Boeke）主导的国际科研项目——人工合成酵母基因Sc2.0，由美国、中国、英国、法国的团队完成。

人工合成基因，简而言之，人类如同被赋予“上帝”的特权，可以“书写”决定生命特性的基因，未来可与计算机编程相比拟。

杨焕明（和英国爱丁堡大学蔡毅之合作）、天津大学化工学院教授元英进、清华大学生命科学学院研究员戴俊彪分别以通讯作者身份出现在其中4篇文章。中国的这三个研究团队在实验室里，成功人工合成单细胞真核生物酵母的4条染色体，和野生酵母高度相似。

酵母共16条染色体，2014年合成第一条，此次另有美国团队合成一条染色体，共计已完成6条合成。截至目前，中国科学家占酵母合成染色体完成量的66.7%。

此前，2010年，曾领衔人类基因组计划的美国科学家克莱格·文特尔（Craig Venter）在细菌中进行合成基因组成功。从原核的细菌到真核的酵母是一个跳跃，它们所含的碱基对数量差距很大，染色体合成的难度也悬殊。2014年，杰夫·博克完成单细胞真核酵母的第一条人工合成染色体。本来，杰夫以为，在两年内，他们可以把酵母的16条染色体全部合成，并且人工增加第17条染色体。但现实有些出入，直到这次才有了较大进展。

值得一提的是，杰夫·博克团队的第一条酵母染色体只有300kb（千碱基对）大小，耗时3年完成。此次中国团队的4条则都接近Mb级别（1Mb=1000kb），戴俊彪团队攻克的是酵母中最长的一条，976kb。

《科学》杂志中国区负责人相艳对此评价：“该成果我们认为是里程碑式的成就，我们相信该成果会对国际学术界特别是生命科学领域给予广泛而深远的影响，也期待基因组合成技术能够在其他生命体以及在其他应用领域取得重大突破。”

之所以从酵母做起，戴俊彪说，是因为“人类的疾病最早的研究都是通过酵母作为模式，把它的机理解释出来的”。作为真核生物，酵母的染色体有着1000多万个（约为人基因组的5%）的碱基对，掌握对它的“书写”是一个重要节点。更何况，可以用来酿酒、烘焙以及种种工业用途的酵母有着巨大的产业应用价值。

按照现今的水平，合成染色体中的一对基氨只需要10美分，有着1000多万对碱基的酵母完全合成需要100多万美元。而实际成本要比这个多得多。

不计前期准备，项目从开始到结束共3年时间。据深圳国家基因库合成与编辑平台负责人沈玥透露，华大基因得到科技部下拨的2000万人民币左右经费，深圳发改委、科创委也给予一定经费支持，华大基因自己承担一部分。杨焕明对澎湃新闻（www.thepaper.cn）说，在这上面 “永远不盈利。我们一直坚持，全世界基因组的序列不管哪个生物都是免费” 。

人最终也会被人类自己来合成吗？目前来看，这还是一个遥远而值得谨慎对待的终极发问。但至少人类不止满足于酵母。华大基因透露，对在2018年合作完成剩下的酵母染色体有信心。同时，“深圳国家基因库基因组合成2020计划”中，第一个人造动物线虫、第一人造多细胞植物拟兰芥、第一条人的染色体——21号染色体的重塑和10000种人工噬菌体的合成都被写入。

人工合成酵母染色体可以想象成是改造一栋二手房

人工合成酵母染色体，这是一项来自全球10个高校、200来名科学家的国际合作项目。在此次发表的成果中，天津大学、清华大学、华大基因这3个国内团队也进行了各取所长的通力合作。

戴俊彪团队的专长是拼接，用长染色体分级组装的策略合成染色体。元英进团队创建有一种高效定位生长缺陷靶点的方法，拼接后出现的错误可以得到高效修复。染色体人工合成后是不是和野生的一样需要测序结果来检验，华大基因在高通量测序实力上国内领先，就承接了清华大学团队的测序工作。

“组装有问题的话，就拿不到一个正确的酵母，也很难后期进行纠错。没有纠错的话，难免出错，会有一些错误在生物里面，需要修复。”戴俊彪对澎湃新闻说，每一步都很关键，中国团队分布在不同的点上都做了创新。

戴俊彪解释，人工合成酵母并不是从零开始去设计，产生一个全新的酵母。“说实话我们的知识水平和认知水平还不到，我们还远远没到。”他说：“这套染色体设计成什么样子是有一套标准的规则，每一条染色体都是这样的。但你后续怎么组装它、怎么合成它，是每个团队各显神通的，当然它也有一个标准流程的，但是我们可以自己想办法怎么做这件事的。”

为了形象地说明人工合成酵母到底是一项什么样的研究，意义如何，戴俊彪举了个例子：

“把我们的细胞比喻成一个房子，自从我们出现，这个房子就在了。我们买的是二手房，但是里面的结构我们不知道，因为都是分散的。我们看基因组也是一样，不知道里面的线的分布。我们现在实际上能做的是把这个东西拆开来看看，里面到底是怎么布置的。这是我们需要知道的第一步，然后才能做整个改造。不然，一弄的话这个房子就塌了，不好。”

“我们做基因组合成也是按这个理念设计的。我知道这里有个柱子，不要破坏了这根柱子，基本上还是按照原来去做，要从表象来看的话并没有什么特别大的区别。但是实际上我们也不是说完全没区别，我们在里面做了很多的改造，一些小的改变。我们没有改造梁，但是这边加了开关，那边加了装饰品，这是我们觉得应该加的地方。所以我希望今年我们会看到另外一篇文章，我们加进去的东西是怎么帮我们了解整个生命体和基因组的结构。”

换而言之，人工合成酵母，实则是为了破解人类对染色体现存的理论黑洞，“构建以助于理解”。

争议：“里程碑”还是“只需要钱和人力”

有同行认为这是里程碑式成果，但也有知名学者评价为“需要很多钱，需要人力，需要小脑（运动），不需要大脑，结论是原来这样就是这样”的。因为类似的国际项目往往需要巨额的资金投入，也有约定的技术框架来操作。

在发布会现场，有记者问及对后一种观点的评价，此次参与项目的华大基因研究院院长徐讯说：“对于很多人类历史上的重大突破，比如说上世纪的人类科学历史上的三大创举：阿波罗登月、原子弹计划和人类基因组计划，是并称的三大科学计划。这些大的科学计划都是耗费了大量的人力物力，这才能带来重大的突破。”他认为酵母合成的工作“很快会展现出它应用的价值和意义”，如同“三大创举”会带来民用的衍生价值。

“越大的投入越需要看它的产出比是什么，所以这样的大科学工程一定是需要大的投入、大的组织、大的协调以及国际化的合作。”徐讯说。

杨焕明依然很乐观，他提到了自己20多年参与主导的人类基因组计划，中国为此贡献1%。“人类基因组在美国整整讨论了6年才在1995年真正起步，里面什么样的话都有，”杨焕明说：“科学上一定有争议，因为科学是今天做明天后天的事情，我们是想人所未想到的，成人所未成，为人所未为。如果一个科学有那么大的意义，没有不同意见，才是奇怪的。”

对于研究结论被人评价为是“可以预测”的，戴俊彪向澎湃新闻表示：“之所以我们合成以后，和原来的一样，是它的确不应该出现问题。原来的一套模板，（我们）按照它的生物内源那套设计去做的改进。我们的原则是首先拿到一个活的酵母，然后才能找到里面未知的东西。就像我们要先有一个平台，再在这个平台上做东西。我们实际上是搭建这个平台，现在实际上还在做怎么利用这个平台去研究未知的生物学功能在哪里。”

如果有一天人类“书写”自己的基因

人会不会开始“自我制造”，书写人类的基因？这将极大地挑战医学伦理。

当澎湃新闻向杨焕明提出这个疑问时，他说：“从干细胞方面来说，我们现在实际上已经开始探索了。现在的基因治疗也对基因组进行了局部的改变。那以后是不是搞出个人来？那这个问题就复杂了。这个问题和干细胞的考虑是一样的，现在局限在细胞，以后是器官，（再是）整体一个人——就像克隆一个人一样，那就完全是全世界全体老百姓应该来讨论的问题了。”

“这已经不只是一般伦理了，它涉及到我们人类的定义是什么，尊严是什么。”他说，“现在只能说通过基础的研究，对酵母这个单细胞的有核生物研究，对人类的很多研究都是通过这样的实验生物开始的。但真正介入到人，这可是大家都应该参与讨论的问题。”

科学家和伦理学家在之前已经设想基因组合成中的安全因素和伦理因素。杨焕明提到在一次生命伦理会议上的讨论，与会专家说：“它一定会带来生命伦理、生物安全的问题，但是它还没跨出或者冲击现有的伦理框架。比如说病原（体），对病毒的实验都是在P2、P3实验室做（注：根据生物安全等级命名，P4为最高等级，可实验活体埃博拉等病毒）。还有生物恐怖主义、贩毒之类的，都已经有对应的政策。当然，后面要加一句，我们对这个技术的发展一定给予最密切的注视和最谨慎的观察，因为它没有带来新的问题。”